银屑病关节炎易感基因

摘要：银屑病关节炎(psoriatic arthritis, PsA)是一种临床异质性强的炎性骨关节疾病，目前认为遗传因素在疾病发病中扮演重要角色。近年来针对银屑病关节炎易感基因的研究取得了较多进展，其中MHC区域相关基因早已得到公认,同时在MHC区域外同样发现了大量PsA相关基因。得益于GWAS技术推广，更多易感基因/位点得到进一步确认。其中PsA特异性基因HLA-B、IL-13、IL-23R、PTPN22可能有助于从银屑病患者中更早识别出潜在PsA，基因多态性也有助于指导治疗药物的选择，本文就MHC区域、非MHC区域PsA相关易感基因、以及针对PsA进行的GWAS结果做一综述。

关键词：银屑病关节炎；基因；全基因组关联研究

银屑病关节炎(psoriatic arthrits, PsA)是一种临床表现高度异质性的骨关节疾病，与银屑病高度相关。银屑病关节炎存在明显的家族聚集性，早在1973年Moll等[1]证实PsA患者一级亲属患PsA的再显风险率(recurence risk ratio, λ1)是55，这一点在后续的试验中进一步得到证实，一项在加拿大人群中进行的家族聚集性研究提示PsA患者的一级亲属中患PsA的再显风险率是30.4，而PsA患者一级亲属患银屑病的再显风险率是 7.2[2]，提示相比银屑病，遗传因素在银屑病关节炎中扮演着更加重要的角色。

1

主要组织相容性复合体

主要组织相容性复合体(major histocompatibi-lity complex，MHC)区域，也称人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)复合体，作为遗传信息高度集中的区域，在调节免疫反应中起重要作用。目前已经证实多种基因与PsA相关。

1.1

HLA-Cw06

HLA-Cw06与银屑病的高度相关性已得到普遍公认，且与更早的发病年龄、阳性家族史相关[3]。同时在银屑病关节炎的患者中，HLA-Cw06阳性率明显高于正常人群，皮肤症状出现的时间也更早[4-6]。HLA-Cw06阳性的患者临床上更易出现外周关节的多关节炎，并且与骶髂关节炎的发生呈负相关[2, 7]，这类患者从银屑病进展至关节炎的间隔更长[8]。HLA-C*06:02阴性的PsA患者对阿达木单抗(adalimumab)治疗反应优于IL12/IL23抑制剂优特克单抗(ustekinumab)[9]。但近期有大宗数据研究提出相反观点，在校正PsA患者银屑病发病年龄后，发现HLA-C*06:02等位基因与PsA无关，认为其在银屑病关节炎患者阳性率的升高与银屑病本身相关[10-11]。

1.2

HLA-B27

早在1974年Brewerton等[12]研究发现HLA-B27在PsA患者出现的频率升高，且与中轴病变相关。近些年HLA-B27在银屑病关节炎的患者中的阳性率在文献中的报道由20%至35%不等[6, 13-14]，高于一般人群，也高于银屑病患者，但低于强直性脊柱炎的患者。HLA-B27阳性的患者更容易出现中轴关节的受累和附着点炎，尤其是超声下附着点炎[15-17]，其中轴及外周关节受累的起病时间往往更早[18]，同时HLA-B27阳性的患者出现对称性骶髂关节炎、指(趾)炎机率更高[19]。

1.3

其他MHC基因

除了上述2个得到广泛认可的基因外，越来越多与银屑病关节炎相关的HLA等位基因得到证实，如HLA-B38、B39、HLA-B08、HLA-Cw*12、HLA-DR7、HLA-DRB1*0402[19-24]。一项研究纳入了3038例PsA患者和3 098例皮肤银屑病患者，发现HLA-B第45位氨基酸可能是PsA与寻常型银屑病存在差异的原因[25]。一些基因单倍型也被证实与PsA相关：HLA-B*18-C*07、HLA-B*27-C*01、HLA-B*27-C*02、HLA-B*38-C*12、HLA-B*08-C*07、HLA-B*57-C*06[20]。不同的MHC基因与特异的临床表现相关，如HLA-B38、39更易表现周围关节受累，B*08:01:01-C*07:01:01的基因组合与关节肿胀、破坏，不对称的骶髂关节炎、指(趾)炎相关[26-27]。同时，携带不同HLA抗原的患者预后也不同。单独存在的HLA-B39、同时存在HLA-B27和HLA-DR7，存在HLA-DQw3 而缺乏HLA-DR7都提示更差的预后，而携带HLA-B22的PsA患者预后更佳[28]。

2

非MHC基因

2.1

肿瘤坏死因子

肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)作为T细胞分泌的细胞因子之一，在PsA患者皮肤及滑膜组织中水平明显升高[29]，TNF增加破骨细胞前体细胞、RANKL水平，促进骨破坏的发生[30]。TNF基因多态性TNF-857T、TNF-238 A、TNF+489A、TNF-308G与PsA易感性相关，且TNF-857T独立于HLA-Cw06与银屑病关节炎的发病呈现相关性[31-34]，而存在TNF-308A/G基因型提示更低的患病风险即为保护性基因[35]。上述TNF-857T、TNF-238 A、TNF-308A/G的作用也经过LOURES等[36]进行的一项meta分析进一步证实。肿瘤坏死因子抑制剂作为PsA的重要治疗药物之一，其对于改善皮肤、关节症状、延缓关节毁损的有效性早已得到公认[37-38]。此外TNF基因多态性可预测药物反应，指导临床治疗选择。如TNFR SF1A c.625+10A>G和抗TNF-α治疗的延迟反应相关[39]，依那西普对TNF+489G 阳性的患者治疗有效, 而阿达木单抗则对TNF+489 A/A 单体型的PsA治疗反应更佳。

2.2

 白介素

2.2.1 IL-4/IL-13

白介素(Interleukin，IL)-4是由肥大细胞、TH2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞分泌的免疫调节剂，IL-4与IL-4Rα或IL-13Rα1结合后通过JAK磷酸化 STAT6从而实现信号转导，下调IFN、TNF介导的信号通路[40]。IL-4受体(IL4R)SNP I50V(rs1805010)被认为与快速侵蚀性类风湿性关节炎相关[41]，同样在PsA患者中也发现这样的关联，IL4R I50V的单倍型AA与PsA患者的关节侵蚀相关[42]。位于染色体5q31的IL-13基因证实与银屑病及银屑病关节炎均相关[43]，但既往研究中的银屑病患者中并未除外PsA患者，后续试验证实I型寻常型银屑病与IL-13无关，这意味着IL-13基因可能为PsA特异性基因[44]。

2.2.2 IL-23/TH17通路

2.2.2.1 IL-23/IL-23R：IL-23是一种由IL-12p40、IL-23p19两个亚单位通过二硫键构成的复合体，其中p19为IL-23特有的亚基，而p40与IL-12共有。IL-23主要由角化细胞、活化的抗原呈递细胞如树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞等分泌[45]。当IL-23与IL-23R受体结合后募集Janus激酶2(Jak2)，酪氨酸激酶2(Tyk2)，最终介导下游的STAT3，STAT4磷酸化[46]。一方面IL-23作为一种促炎症因子，诱导原始T细胞分化为TH17细胞及IL-17A/F释放，对于TH17细胞扩增起到关键作用[47]。另一方面，IL-23可独立于TH17细胞，在骨平衡及重塑起到关键作用：通过上调RANKL诱导破骨细胞生成[48]。

而关于IL-17、IL-23基因与PsA的关联研究进一步证实了IL-23/TH17通路在PsA中的关键作用。IL12B(rs3212227)、IL12B(rs6887695)、IL23A(rs2066808)都证实与PsA易感性相关[36]。一项大型病例对照研究共纳入1 962例PsA患者和8 923例对照，研究发现表明IL23R(rs12044149)T/G与PsA易感性相关(OR 1.4,P<2.25×10-15)，并且将位于IL-23R基因座位上的银屑病相关SNP rs9988642、强直性脊柱炎相关的SNP rs11209026共同纳入分析，SNP rs12044149仍然与PsA显著相关(P=2.4×10-14)，高度提示其为PsA特异性基因，并在后续试验中得到进一步证实[49-51]。其中SNP rs12401432 GG基因型更容易出现中轴关节受累[52]。

2.2.2.2 TH17/IL-17通路:TH17正常工作下释放效应细胞因子如 IL-17, IL-21, IL-22 及 GM-CSF 从而抵抗细胞外的病菌以及参与屏障免疫功能，但在银屑病及PsA患者的受累皮肤[53]及关节滑膜中，IL-17水平明显升高，提示TH17细胞过度活化，并激活一系列目标效应细胞：角质细胞、破骨细胞、B细胞、巨噬细胞从而导致疾病特异炎症反应。IL-17家族包括六个成员，即IL-17A、B、C、D、E和F。其中，IL-17A是银屑病和银屑病关节炎中与IL-17相关的炎症活性的主要效应物。IL-17F也起着类似的重要作用，与IL-17A密切相关，因此可以作为异二聚体分泌[54]。多种IL-17的SNP：IL17A(rs2275913)AA/GA、IL17F(rs763780)、IL17E(rs79877597)被证实PsA相关[33, 55]。IL-17 A(rs2275913 and rs10484879), IL-17F(rs763780)and IL17RA(rs4819554)SNPs提示对依那西普的良好治疗反应[56]。目前针对IL-23/TH17通路上多个环节的治疗药物都已问世，针对IL-12、IL-23共同亚基p40的Ustekinumab、针对IL-17RA的Brodalumab、IL-17A的Ixekizumab、Secukinumab、IL-23 p19亚基的Guselkumab、Risankizumab、Tildrakizumab等，除Ustekinumab、Secukinumab已获FDA批准用于PsA，其余的均暂只获批治疗银屑病，针对PsA仍停留于临床试验期间[57-58]，但均已在相关临床试验中证实其良好疗效。上述与IL-23/TH17通路相关相关基因，有望在后期进一步的研究中筛选出提示治疗反应的相关基因位点，指导更精确的医疗选择。

2.3

其他

PTPN22编码酪氨酸磷酸酶，通过抑制TCR信号及选择性促进I型干扰素来调节免疫平衡，PTPN22基因被证实与多种自身免疫性疾病相关，如RA、SLE、血管炎等[59]，PsA也不例外，且该基因SNP rs2476601(P=1.49×10-9, OR=1.32)达到了全基因组关联水平[60]。RUNX3(rs7536201、rs4649038)、LCE(rs1886734)、TRAFIP3、MICA、ERAP2(rs2248374)等纷纷被试验证实[61-65]。基因IFIH1(rs35667974)对PsA起到保护作用[66],该基因在I型糖尿病[67]、银屑病[68]中被证实同样起到保护作用。

3

全基因组关联研究

全基因组关联研究(genome-wide association study，GWAS)是在全基因组水平通过芯片检测与疾病相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)，目前针对PsA进行的GWAS有5个(表1)。这些研究一方面在更大样本上再次验证了既往研究发现的疾病相关基因，如HLA-C、IL-12B、IL-23R。另一方面，发现了一系列全新的PsA易感相关基因/位点，如TRAF3IP2，其编码产物Act1是IL-17介导信号通路中的重要组分，IL-17与IL-17 R结合形成复合体后募集细胞内的Act1，Act1进一步与TRAF3或TRAF6结合并激活下游NF-kB通路[69]。而IL-17通路在PsA发病中起到核心作用，针对Act1可能成为潜在治疗靶点，而不同TRAF3IP2的变异也可能对疾病的诊断与治疗选择起到作用。相关GWAS发现的PsA易感基因/位点有待进一步研究，并转化于临床应用。

表1 PsA相关GWAS主要结果

SNP：单核苷酸多态性；OR：比值比; HLA：人类白细胞抗原；HCP5：组织相容性白细胞抗原复合物P5；IL23R：白介素23受体；IL-12B：白介素12B；TRAF3IP2：肿瘤坏死因子受体相关分子相关蛋白2；REL：网状内皮系统病毒基因同源物；TNIP1：相互作用蛋白1；TYK2：酪氨酸蛋白激酶2；TNS1：张力蛋白1；DIRC3：肾癌缺损3；ATP10D：腺嘌呤核苷三磷酸10D；CORIN：II型丝氨酸蛋白酶家族成员；TNFAIP3：重组人肿瘤坏死因子a诱导蛋白3；PTPRN2：受体型蛋白酪氨酸磷酸酶N2；CTNNA3：钙黏相关蛋白抗体3；REV3L：DNA聚合酶催化亚基

4

总结

银屑病关节炎是一种与遗传因素高度相关的疾病, 研究已发现越来越多的疾病相关基因。尤其是一些PsA特异性基因的发现，有助于从银屑病患者中早期筛选出PsA患者，协助阐明发病机制，并指导治疗选择。但由于其遗传复杂性，对于其易感基因的筛查，尤其是特异性基因的发现仍然不足，有待更大样本以及多中心、多种族的进一步研究。

参考文献：略

作者单位：100730 北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心

通信作者：冷晓梅，E-mail：[e-mail]