副肿瘤性边缘叶脑炎临床特征分析
边缘叶脑炎(limbicencephalitis，LE)指可累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等边缘结构，急性或亚急性起病，临床表现以近记忆缺失、精神行为异常和癫痫发作为特点的中枢神经系统炎性疾病[1，2]。副肿瘤性边缘叶脑炎(paraneoplastic limbic encephalitis，PLE)在神经系统副肿瘤综合征(在约0.01%肿瘤患者中发生)中所占比例为8%[3，4]，较少见。因本病临床特征差异性大，易误诊误治。我科近年收治PLE3例，现结合国内外文献对其临床资料进行回顾性总结分析，提高对该病的认识。
1临床资料
1.1一般资料
我科2014年8月—2015年3月共收治PLE3例，其中男2例，女1例；年龄60~74岁。3例发病前均无上呼吸道感染、腹泻及发热，发病后均经相关医技检查发现肺部肿瘤性病变，其中1例有自觉体重下降；2例有长期吸烟史；3例均无高血压、糖尿病及消化道疾病等慢性病史。
1.2临床表现
3例分别以记忆力减退、幻听、精神萎靡及行为异常收入院，主要临床表现为神经精神症状，包括认知障碍、反应迟钝、记忆力减退尤其是近记忆力下降明显和定向力障碍；意识障碍，可见谵妄、幻听；精神行为异常表现为精神萎靡、间断烦躁、胡言乱语、骂人打人、向家人吐口水、着衣不整及床上排尿。查体：反应迟钝、近记忆力减退、定向力障碍及易激惹等，1例查体缺乏神经系统阳性体征。
1.3医技检查
3例住院后行血、尿、便常规检查均未见明显异常；2例血生化电解质检查示低血钠(血钠分别为115mmol/L、120mmol/L)。全部病例行脑脊液常规、生化及微生物检查均未见明显异常，腰椎穿刺(腰穿)测定颅内压正常。3例均行脑电图检查，其中2例异常，表现为单侧或双侧颞叶慢波。3例均行颅脑MRI平扫示单侧或双侧海马区、颞叶内侧面T2WI序列病变与脑灰质相比呈高信号；FLAIR序列病灶呈高信号，且较T2WI序列更明显；MRI增强扫描病灶无明显强化。3例住院期间或随访中均行胸部CT检查示肺部占位性病变，病变位于肺门部2例，肺下部1例，均考虑肺癌可能。3例肺肿瘤标记物检查均正常，1例随访发现神经元特异性烯醇化酶(neuron-specificenolase，NSE)增高(168ng/ml)。
1.4诊断、治疗及预后
1例治疗初期因无法确诊，考虑脑梗死?脑炎?予抗血小板聚集、营养神经、抗动脉硬化、清除自由基、活血化瘀及抗病毒治疗；2例因低钠血症予高渗盐水纠正，效果不佳。3例均经实验室检查、影像学检查及腰椎穿刺等明确诊断为PLE，调整治疗方案，予糖皮质激素及神经保护治疗，症状得到控制或缓解，其中1例转外科行手术治疗，肿瘤切除后病情稳定出院。随访均无幻听发作。
2讨论
LE的概念由Corsellis在1968年首次提出，描述3例支气管癌，通过回顾分析既往相关报道提出LE与肿瘤相关。在此后20年中，LE一直被视为与肿瘤相关的发病率极低的疾病，称为PLE[5，6，7]，被认为是由肿瘤的“远隔效应”导致，是副肿瘤综合征的一种[8，9，10，11]。与PLE相关的肿瘤包括常见的肺癌、睾丸癌、乳腺癌及少见的慢性粒细胞性白血病、神经母细胞瘤、甲状腺癌、前列腺癌等[12，13，14，15]。本文3例经检查均发现肺部肿瘤，其中1例为出院随访中发现，均考虑肺癌，提示本病发生与肿瘤密切相关。
研究发现PLE主要致病机制与细胞毒性T细胞相关，可能是由于中枢神经系统表达的抗原类似于神经肿瘤抗原，而神经肿瘤抗原激发了机体免疫应答保护机制，致攻击神经肿瘤抗原的抗体与表达神经系统抗原的神经元发生反应，损伤中枢神经系统，产生一系列神经、精神症状。
PLE典型的临床表现包括：迅速进展的烦躁、易激惹、抑郁、睡眠障碍、癫痫发作、幻觉及短期记忆丧失[16]。本文3例表现有记忆力减退、精神行为异常、幻听、精神反应异常及意识障碍，与上述典型表现相符，但每例所表现的症状相对较少，缺乏特异性，诊断困难。另有研究发现部分PLE以癫痫发作或癫痫持续状态为主要临床表现[17]，但本文3例未观察到癫痫症状。
PLE影像学特征性表现对诊断有重要价值，但颅脑CT检查对诊断LE价值不大，可疑PLE患者行胸、腹及骨盆CT检查排查肿瘤病灶，有助于PLE的诊断和鉴别诊断[18]。颅脑MRI检查被认为是边缘系统脑炎尤其是急性期诊断的最佳方法，病变可呈双侧对称或不对称改变，可累及边缘叶，以海马、海马杏仁核复合体为主，还可累及丘脑、皮质、小脑等；特征性病变为T2WI序列病变与脑灰质相比呈高信号；FLAIR序列病灶呈高信号，且较T2WI序列更为明显[19]。本文3例均行颅脑MRI检查，病变位于颞叶内侧、海马及丘脑，且T2WI、FLAIR序列病变明显，符合上述特征性改变。
PLE患者腰穿脑脊液检查示葡萄糖水平多正常；部分患者白细胞升高，以单核炎性细胞为主；部分患者脑脊液正常；部分患者脑脊液、血清可发现特异性抗体。本文3例脑脊液常规、生化及微生物检查均正常。脑电图检查部分表现为局灶性或广泛性慢波，伴癫痫发作时可见单侧或双侧颞叶受累的痫性放电[20]。本文2例脑电图检查仅表现为慢波，无特异性。
本组2例出现顽固性低钠血症，3例住院期间或随访中行胸部CT检查均发现肺部占位性病变，考虑肺癌，其中1例NSE明显异常，支持肺癌诊断，考虑患者低钠血症与肿瘤细胞的神经内分泌功能有关。另有研究发现，与抗电压门控性钾通道(voltage-gated potassiumchannel，VGKC)复合体抗体相关的LE患者可表现为难治性癫痫及与抗癫痫药物无关的顽固性低钠血症[21]。Chang[22]研究发现与富亮氨酸胶质瘤失活-1蛋白(leucine-richgiomainactivated1，Lgi1)抗体相关的LE患者以癫痫、认知障碍为主要表现，最突出表现为近记忆力下降、定向力障碍，特异性临床表现为顽固性低钠血症，本病极少数与小细胞肺癌相关。本组2例出现低钠血症，其中1例表现与Lgi1抗体相关LE极为相似，因未行上述抗体检查，无法与既往研究进行比较。
类固醇、免疫抑制剂和免疫调节剂可用于各种类型LE的治疗[23]。一线治疗药物是类固醇(用量类似于多发性硬化的治疗)和(或)静脉注射免疫球蛋白，发生侵袭转移时可行血浆置换；二线治疗使用环磷酰胺、麦考酚酸酯等免疫抑制剂[24]；其他治疗包括抗癫痫、抗精神障碍等对症治疗，对明确有肿瘤患者应加强支持治疗。本组3例明确诊断后予糖皮质激素冲击治疗，临床症状部分缓解，支持免疫机制在LE的作用。多数PLE患者治疗效果及预后不佳，目前尚无研究发现LE可自行缓解。
综上所述，PLE发病率低，临床表现复杂多样，如认识不足，易造成误诊误治。提示临床医生要提高对该病的认识，重视顽固性低钠血症等特殊情况，临床收治此类可疑病例要完善肿瘤相关检查，寻找诊断证据，尽早行颅脑影像学检查，早期糖皮质激素治疗可部分缓解或控制症状，提高生存或生活质量，减轻患者家庭负担。
参考文献（略）
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