最新胸部肿瘤质子治疗白皮书(三)：局部晚期NSCLC的质子治疗
肺癌是全球范围内男性发病率和死亡率最高的癌症，分别位居女性发病率和死亡率的第三位和第二位。在美国，肺癌是男性和女性患者癌症死亡的首要原因。肺癌分为小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，近80％的患者为NSCLC患者。约15~20％的NSCLC病例可手术切除，约75％的患者在确诊时已为局部晚期或出现转移。对于局部晚期和部分不能耐受手术的早期肺癌患者，目前的标准治疗方案是放疗+/-化疗。其他胸部肿瘤患者，如胸腺瘤和间皮瘤也会常规接受放疗。
胸部放疗的主要挑战是毒性反应。为避免引起治疗相关的高发病率和死亡率，胸部放疗需要限制对心脏、肺、食管、脊髓等正常结构的照射剂量，以免影响患者的总生存率和生活质量。近期光子放疗技术的进步可以将消融剂量(ablative dose)输送至体积较小的周围型肺癌，I期NSCLC患者的生存率与手术切除相当。但由于正常组织照射剂量的限制，对于体积较大的中央型肺癌以及局部晚期肺癌患者，很难开展剂量递增治疗。
质子治疗不同于光子放疗，具有独特的物理特性，质子束的最大剂量聚集在布拉格峰，并能够定位在肿瘤靶区。质子治疗可以显著降低对危及器官(organs at risk, OAR)和健康组织的照射剂量，潜在减少放疗诱导的毒性反应，对肺功能差、患有心血管疾病、需要再程放疗的复发性肺癌患者以及其他易发生严重毒性反应的高危人群尤其有益。对于局部晚期肺癌患者，质子治疗可在较少分割次数内输送更高生物学效应的剂量，提高局部控制率，缩短治疗时间，获得更高的成本效益。质子治疗应用于肺癌治疗已有数十年，大量证据证实了质子治疗在肺癌放疗中的疗效。利用笔形束扫描(pencil beam scanning, PBS)并配备运动管理和计划优化等最新输送技术，质子调强治疗(intensity modulated proton therapy, IMPT)具有比光子放疗更优的适形性并可更好地保护正常组织。
日前，IBA发布了题为《胸部肿瘤的质子治疗：当前的临床实践、机遇与挑战》的胸部肿瘤质子治疗白皮书，总结了质子治疗胸部肿瘤的患者选择标准、临床获益、剂量学优势与临床应用，分析了目前正在开展的胸部肿瘤质子治疗临床试验，并分享了西雅图质子治疗中心的专家观点。前两期与大家分享了质子治疗胸部肿瘤的患者选择标准、临床获益、剂量学优势及早期NSCLC的质子治疗，详情请见《最新胸部肿瘤质子治疗白皮书(一)：患者选择标准与临床获益》、《最新胸部肿瘤质子治疗白皮书(二)：剂量学优势与早期NSCLC的质子治疗》，本期将带来局部晚期NSCLC的质子治疗。点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。
日本于2012年报道了57例接受质子治疗的III期NSCLC患者结果，无同步化疗。1年和2年总生存率分别为65.5%和39.4%。两年后，同一研究小组发表了针对15例接受高剂量质子治疗的III期患者的研究，原发灶照射剂量为74 Gy (RBE)，淋巴结剂量为66 Gy (RBE)，同步进行化疗。平均生存时间为26.7个月，10例患者出现严重的3级及以上白细胞减少，2例患者出现2级和3级迟发放射性肺炎。
2012年，佛罗里达大学的研究人员报道了19例局部晚期NSCLC患者的早期结果，患者接受质子治疗同步化疗(卡铂+紫杉醇)，其中7例患者接受诱导化疗。质子治疗的中位剂量为74 Gy (RBE)，12例患者接受了邻近未受累淋巴结区域的选择性淋巴结质子治疗，中位剂量为40 Gy (RBE)，中位随访时间为15个月。1例患者出现了3级+急性非血液毒性反应，4例出现了3级+急性血液毒性反应。研究显示，纵隔肿瘤的质子治疗同步化疗具有可接受的毒性反应。尽管早期结果较为理想，但仍需对更多患者进行更长时间的随访，以明确治疗的长期疗效。
由于化疗同步光子放疗会导致严重的毒性反应，MD安德森癌症中心已为多例患者实施了质子治疗同步化疗。研究人员比较了62例接受74 Gy (RBE)质子治疗同步化疗的局部晚期NSCLC患者与74例接受63 Gy (RBE)光子放疗同步化疗患者的毒性反应。尽管照射剂量更高，质子治疗组严重(3级及以上)肺炎和食管炎的发生率分别为2％和5％，显著低于3DCRT (3D适形放疗)治疗组的30％和18％以及光子调强放疗(IMRT)组的9％和44％。
2011年，MD安德森癌症中心发表在《Cancer》杂志上的研究报道了44例III期NSCLC患者接受质子治疗同步每周化疗(卡铂和紫杉醇)的结果，质子治疗照射剂量为74 Gy (RBE)，共37个分次。1年总生存率和无进展生存率分别为86％和63％，43％的患者出现远处转移。一年后，同一组研究人员报告了18例T1中央型病变或T2-3其他部位NSCLC患者的疗效，患者接受了消融剂量为87.5 Gy (RBE)的质子治疗。结果表明，在4.8~36.3个月的随访中，患者的局部控制率为88.9%，末次随访时共有12例患者存活。作者认为，消融剂量的质子治疗耐受性良好，对于无法手术的早期NSCLC患者具有理想的局部控制率。
2012年，MD安德森癌症中心在《Radiation Oncology》杂志上发表了另一项纳入了84例患者的更大规模研究，质子治疗剂量为74 Gy (RBE)，共37个分次，每周同步给予卡铂和紫杉醇化疗。3年总生存率为37.2%，无进展生存率为31.2%，末次随访的远处转移率为39%。2015年，研究人员在绿皮杂志上报道了首个长期、较大规模的134例局部晚期NSCLC患者的系列研究结果(21例II期、113例III期)。中位随访时间为4.7年，II期患者的中位总生存期为40.4个月，III期患者为30.4个月；II期患者的5年无病率为17.3%，III期患者为18%。患者的毒性反应可耐受，1例发生4级食管炎，16例发生3级毒性反应，分别为2例肺炎、6例食管炎及8例皮炎。研究显示，质子治疗具有理想的总生存期和可耐受的毒性反应。
2015年，美国国立卫生研究院(NIH)研究了质子治疗在减少局部晚期NSCLC患者放疗后淋巴结失败(nodal failure)方面的作用，以及IMPT在选择性淋巴结照射中的可行性。研究人员为20例接受光子IFRT (累及野放疗)的局部晚期NSCLC患者制定了IMPT IFRT计划，剂量为66.6~72 Gy (RBE)。研究显示，IMPT可用于局部晚期NSCLC的治疗，并且与光子IFRT相比，IMPT可减少毒性反应，在保持理想治疗比(therapeutic ratio)的同时实现选定(elective)淋巴结的照射。
MD安德森癌症中心于2016年发表了一项纵向观察研究，旨在观察用于局部晚期NSCLC治疗的3种放化疗方式在症状发展方面的细微差异。82例无法手术切除的原发性或复发性NSCLC患者分别接受了3DCRT、IMRT或质子治疗，研究人员根据MD安德森症状目录每周评估一次患者的症状，持续12周。质子治疗组患者接受的靶区照射剂量显著高于IMRT和3DCRT组，随着时间的增加，疲劳是所有患者中最严重的症状。结论显示，质子治疗组患者的症状严重程度显著低于IMRT或3DCRT组。
2017年，MD安德森癌症中心报道了应用双散射质子治疗同步化疗治疗不可切除的III期NSCLC的长期疗效。剂量最高递增至74 Gy (RBE)，患者的中位总生存期为26.5个月，3级及以上肺炎和食管炎的总体发生率分别为12%和11%。研究结果优于既往光子放疗的数据，表明剂量递增质子治疗可用于治疗这类患者，并具有成本效益，未来可进一步优化质子治疗技术，如IMPT等。
2017年，马里兰大学研究人员在《Clinical Lung Cancer》杂志上发表了首项关于纵隔N2和/或阳性切缘NSCLC的术后质子治疗临床报告。研究纳入的61例患者中，27例接受质子治疗，34例接受IMRT治疗。质子治疗组患者的2年总生存率为77.8%，IMRT组为73.2%；质子治疗组和IMRT组的2年无局部复发生存率分别为93.1%和85.7%；两组患者的总生存率和无局部复发生存率无显著差异。质子治疗和IMRT组分别有1例和4例患者发生3级放射性食管炎，每组各有1例患者发生3级放射性肺炎。剂量学分析显示，质子治疗组的V5、平均肺部剂量和脊髓最大剂量均显著低于IMRT组。作者表示，由于中位随访时间为26.5个月，研究仅报告了急性和亚急性毒性反应，但可以预测质子治疗的迟发毒性反应更少，包括肺纤维化、心脏毒性和/或第二恶性肿瘤。
MD安德森癌症中心和麻省总医院于2018年发表了一项II期随机试验，比较了被动散射质子治疗和IMRT治疗NSCLC的疗效。两组的局部控制率和肺炎发生率无差异。尽管被动散射质子治疗具有较低的肺V5-10 Gy，但V20+Gy的体积较高。与IMRT相比，质子治疗的心脏剂量更低。随着质子治疗剂量学的优化以及扫描束质子治疗新中心的出现，该项试验引出了一个问题，即与IMRT相比，先进的质子治疗如IMPT是否会改善治疗效果。