细胞治疗新动态！国产CAR-T奔赴战场

近日，亘喜生物完成C轮1亿美元融资，本轮融资由Wellington Management Company、OrbiMed和Morningside Ventures领投，Vivo Capital跟投。亘喜生物成立于 2017 年，旨在攻克行业所面临的自体和同种异体CAR-T细胞产品普遍存在的技术挑战。

CAR-T治疗属于细胞治疗的范畴，后者是当下生物医药研发最热门的赛道之一。细胞治疗是指将正常或基因工程化人体细胞移植或输入体内，替代受损细胞、增强免疫功能，进而治疗疾病，可以分为干细胞治疗和免疫细胞治疗两大类。在十三五《医药工业发展规划指南》中，强调支持基因测序、肿瘤免疫治疗、干细胞治疗、药物伴随诊断等新型医学技术发展，完善行业准入政策。可以预见，随着细胞治疗的持续火热，十四五期间国家将持续出台利好政策推动行业快速发展。

干细胞治疗

干细胞是一种拥有“72变”能力的细胞。干细胞（Stem cells，SC）是人体内具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞，可以理解成具有“72变”的细胞，即在一定条件下可诱导分化为神经细胞、肝脏细胞、心肌细胞等人体功能细胞，主要存在于早期胚胎、胎盘及其附属物、骨髓、外周血和成年人组织中。通过分离、体外培养、基因修饰，干细胞可在体外繁育出全新的、正常的功能细胞、组织或器官，最后通过移植实现对疾病的治疗。

目前全球有十余款干细胞药物上市。以Mesoblast公司的MPC干细胞药物为例，MPC源自健康捐献者骨髓中的间充质前体细胞，经过体外的富集、扩增和分化，形成软骨、脂肪和肌肉细胞，再回输入患者体内进行治疗，可加速骨折愈合及椎间盘愈合。

国家政策的不允许是我国干细胞产品落地的最大阻碍。但目前我国仍未有干细胞产品上市，绝大多数企业仍处于“干细胞存储”这一产业链最上游环节，核心原因在于国家并未允许干细胞药物的产业化。早年干细胞乱象仍历历在目，部分医疗机构推出干细胞治疗业务，宣传能治愈癌症、糖尿病等疾病，在2015年《干细胞临床研究管理办法（试行）》出台后，该现象已经杜绝。但当下仍有一些违规企业在宣传干细胞治疗的“神奇疗效”。

监管的困难和个体化的用药方案是政策开放的掣肘。国家不允许的背后实际上有两方面的原因，一是监管容易出现漏洞。北京鼎臣医药管理咨询中心创始人史立臣认为，我国曾经将干细胞作为“医疗手段”来管理，现在当作“药”来审批管理。在“药”的管理下，药监部门负责临床研发，卫健委负责管理医院的临床研究资质，在个别地区的执行层面上，容易出现同时监管、监管缺位的问题，给相关企业钻空子的机会。二是干细胞治疗属于个体化治疗，上市后难以像药物一样广泛使用。中国科学院动物研究所所长周琪认为，除了骨髓移植可以在临床上不经审批开展常规治疗之外，目前没有一个干细胞疗法可以真正像药物一样可在临床上广泛使用。

免疫细胞治疗

免疫细胞治疗的核心是肿瘤细胞免疫治疗，通过激活或增强人体免疫细胞发挥抗肿瘤的作用。其中，CAR-T免疫疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy）由于在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤治疗上有着显著的疗效，被认为是继PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂药物最有前景的肿瘤治疗方式。

CAR-T的原理是人为修饰T细胞。通过在T细胞表面表达嵌合抗原受体，使T细胞能够表达出特异性识别肿瘤抗原的抗体，从而激活人体免疫细胞，消灭肿瘤细胞。可以简单理解为在T细胞表面安装一个“探测器”，当探测器检测到肿瘤细胞表面的特异信号，激活T细胞，并引导T细胞杀灭肿瘤细胞。因此，在该原理下，不难发现，关键是要找到一个肿瘤细胞与正常细胞的不同的信号分子，设计出针对该信号分子的“追踪器”。然而，难点在于肿瘤细胞是正常细胞发生基因突变所致，找到截然不同的信号分子难度很高。因此，CAR-T治疗在消灭肿瘤细胞的同时，会一并将正常细胞杀死，副作用过于剧烈，甚至会造成病人死亡。

CD-19仅在B细胞表达、不在体细胞表达的特性使之成为完美的靶点。经过不懈的努力，科学家们最终发现了CD-19这一靶点。由于CD-19仅在未成熟的B细胞表面表达，在体细胞表面不表达，因此可以用于消灭携带CD-19、由B细胞变异的肿瘤，毕竟即使人体缺少B细胞仍然可以生存。这也导致目前利用CAR-T疗法仅可治疗B细胞肿瘤，包括急性B淋巴细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤等，但对于其他细胞发生的突变无能为力。

目前，全球共有三款CAR-T疗法获批上市，分别是诺华制药的Kymriah和凯特制药（吉利德科学旗下公司）的Yescarta。2017年8月，诺华的Kymriah获FDA批准上市，用于治疗复发性或难治性儿童、青少年B-细胞急性淋巴细胞白血病，随后于2018年获批第二个适应症，用于治疗复发或难治性弥散性B细胞淋巴瘤的成人患者。2019年Kymriah（Tisagenlecleucel）在国内获批临床，目前处于III期临床。

2017年10月，Yescarta获FDA批准上市，用于治疗成人复发或难治性B细胞淋巴瘤。Yescarta在中国的商业许可权属于复星凯特生物科技有限公司，该公司于2017年成立，为复星制药与凯特制药的合资公司。2018年8月，CDE正式批准了Yescarta的IND申请。2020年3月，Yescarta（益基利仑赛注射液（拟定））纳入优先审评。

2020年7月27日，凯特制药的第二款CAR-T产品Tecartus获FDA批准上市，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者，成为全球首个治疗MCL的CAR-T产品。

Kymriah价格远高于Yescarta。从价格的角度，Kymriah47.5万美元的定价高于Yescarta37.3万美元的价格。高昂的价格限制了CAR-T治疗的普适性，但考虑到CAR-T的制备需要经历提取、修饰、扩增等复杂的流程，目前企业并未有降价的举措。更值得注意的是，CAR-T疗法对癌症晚期患者并不适用，原因在于制备的生产时间较长，使治疗效果远低于预期。。

Yescarta销售额领先于Kymriah。从疗效的角度，并未有试验头对头对比二者的疗效，不同的试验也导向不同的结果。值得一提的是，从共刺激区的角度，Yescarta使用的是CD28共刺激区，而Kymriah使用的是4-1BB共刺激区。在Science Signaling上发表的一篇文章认为，含有CD28共刺激区的CAR-T细胞比含有4-1BB共刺激区的细胞攻击肿瘤细胞的速度和强度更高；而根据艺妙神州在ASCO年会上提交的摘要则显示，相比CD28，4-1BB CAR-T细胞安全性和有效性更高。因此，两者的疗效尚未决出雌雄。但在销售数据上，Yescarta更胜一筹。2019年，Kymriah全球销售额为2.78亿美元，Yescarta的全球销售额为4.56亿美元，这或许主要归因于价格的优势。

国内CAR-T疗法的研发方兴未艾。目前，国内共有12家企业18个CAR-T疗法获批临床，大部分处于临床I期。其中，南京传奇生物的JNJ-4528 /JNJ4828。(JNJ-4528为在美国和欧洲正在研究的试验用药品的代号，LCAR-B38M为在中国研究的试验用药品的代号，均代表了相同CAR-T细胞疗法)研发速度居前，目前在FDA已启动CARTITUDE-4三期临床，治疗复发性和来那度胺（Revlimid）难治性多发性骨髓瘤，有望于2020年底之前向FDA申请BLA。国内已启动二期临床，评价LCAR-B38M抗原嵌合受体T细胞制剂的安全性和有效性。

CAR-T疗法目前存在价格昂贵和适用性较窄等不足。尽管CAR-T疗法的研究正在如火如荼地推进中，但CAR-T推广同样存在难点。一方面，是价格过于高昂，接近30W元的价格让许多患者望而却步，未来仍需要通过技术攻关降低成本，进一步提升治疗的可及性。另一方面，目前CAR-T主要运用于血液肿瘤领域，在实体瘤领域的运用尚不理想。但在肿瘤领域，实体瘤的患者人数接近血液肿瘤的两倍。因此，如何将CAR-T运用于实体瘤也是接下来的研发重点。衷心希望科学家在CAR-T这一领域不断突破，勇攀高峰。