吕建林：输尿管软镜检查时一定不能忽视"肾乳头凹坑"
软镜时见到"肾乳头凹坑"提示为复发性结石的可能。 "肾乳头凹坑"通常是前期结石脱落后，结石撕拉下一块兰德尔斑块，从而致原位上留下一个坑。
J Endourol. 2019 Apr 1; 33(4): 337–342.
Published online 2019 Apr 9. doi: 10.1089/end.2018.0589
PMCID: PMC6482910
PMID: 30793930
Association Between Randall's Plaque Stone Anchors and Renal Papillary Pits
Michael S. Borofsky, MD,1 James C. Williams, Jr., PhD,2 Casey A. Dauw, MD,3 Andrew Cohen, MD,4 Andrew C. Evan, PhD,2 Fredric L. Coe, MD,5 Elaine Worcester, MD,5 and James E. Lingeman, MD6
Abstract
简介：输尿管镜检查中经常会遇到肾乳头状凹坑。此类坑产生的机制尚不清楚。一种假设是凹坑代表了过度生长兰德尔斑块 (RP) 的结石被移出的位置。我们试图通过使用数字输尿管镜检查和结石 μCT 来检验这一理论。
材料和方法：接受内窥镜取石的患者记录手术过程并使用 μCT 分析结石。具有兰德尔斑块锚 (RPA) 证据的结石以盲法鉴定。手术视频由两名泌尿科医生独立审查。
结果：28 名患者有经 μCT 证实的 RPA 结石。其中，93% 为复发性结石形成者，75% 曾接受过结石手术。87% 存在代谢异常，其中 79% 被归类为特发性草酸钙结石形成者。每个手术平均识别出 7.6 颗 RPA 结石。在每种情况下，乳头状凹坑在任何结石操作之前都被可视化，并且在一些情况下，附着的结石的主动移位导致立即识别出下面的凹坑。此类结石通常在 μCT 上显示 RPA。RPA 的平均深度为 302 ± 172 μm，与在乳头表面可视化的相应浅坑一致。
结论：过度生长的 RP 在移位时可带去一小块乳头，导致可见的乳头状凹坑。该过程表现为结石下表面的 RPA 和相应附着区域的乳头状凹坑。识别凹坑可能有助于识别主要通过 RP 机制形成结石的患者。
【关键词】：肾结石 输尿管镜 结石
Introduction
乳头状病理学越来越被认为是研究肾结石发病机制的潜在信息来源。结石形成者的肾乳头不同于非结石形成者，并且导致结石形成的潜在病理生理学具有独特的外观。 肾乳头发生变化的机制知之甚少，尽管它们的存在已被假设为为研究和临床目的更精确地对患者进行分类的临床相关性。最近，已经描述了两种内窥镜乳头状分类系统，以帮助标准化乳头状异常的描述。每种系统的一个共同特征是识别乳头状凹坑（表面侵蚀），从而破坏了乳头的正常光滑的尿路上皮表面。Traxer 及其同事报告称，乳头状凹坑是继 Randall 斑块 (RP) 后发现的最常见异常。 最近对接受输尿管镜检查的患者进行的乳头状分类研究表明，RP 与乳头状凹坑之间存在很强的关联，并假设凹坑的发生是RP 上结石过度生长的结果，随后发生移位时，一块浅表上皮与结石一起撕裂。 然而，缺乏这一过程的具体机械证据。我们的研究团队最近描述了使用 μCT 可靠识别 RP 附着在我们称为 Randall 斑块锚定 (RPA) 的结石上的能力。 患有此类结石的患者代表了一个理想的队列，可以测试继发于 RP 的乳头状凹坑的假设结石移位，因为结石上 RPA 的存在应该可能对应于乳头状凹坑，如果这个过程确实发生的话。确认这一机制将增强我们对肾内窥镜检查治疗结石期间常见的异常乳头状病理的一个特征的理解。
方法
患者被纳入正在进行的 IRB 批准的研究（IRB 编号 1010002261）的一部分，以使用内窥镜手术观察和代谢测试研究结石发病机制。我们的研究方法之前已经描述过。尝试完整地移除所有结石。内窥镜视频以高清晰度录制和保存。该领域的专家 (J.C.W.) 对结石进行了单独检查，首先是粗略检查，然后是 μCT。μCT 是非破坏性的，可以识别矿物亚型和微观结构。在每种情况下都使用红外光谱确认矿物成分。以对手术观察和患者数据不知情的方式生成和记录所有结石 μCT 的报告。来自相应程序的手术视频由两名专门从事泌尿外科和结石疾病的泌尿科医生独立审查，以确定是否有任何乳头显示凹坑的证据。凹坑的识别基于之前发表的对该过程的描述，其中在正常光滑和完整的乳头状表面上可以看到浅表溃疡。回顾了在停用预防性药物时进行的相应血清和尿液代谢测试的结果。如先前出版物中所述，根据结石矿物成分和代谢病理生理学对患者进行分类。使用 JMP 12.2 (SAS, Cary, NC) 进行描述性统计。
Results
从 2010 年到 2016 年，166 名接受结石去除手术的患者获得了 μCT 结石报告。其中 28 名患者 (17%) 至少有一颗结石有 RPA 的证据，并且是本研究的主题（图 1） .根据以下标准在高分辨率（通常为 3 μm 体素大小）μCT 上识别 RPA：结石在其表面具有磷灰石区域，与构成结石的矿物不同；磷灰石没有分层外观（常见于尿液中生长的磷灰石），而是显示出中等水平的 X 射线衰减，在磷灰石区域的边缘远离结石。大多数情况下，这些磷灰石区域包含穿过矿物的空圆柱空间，通常直径为 20 到 30 μm，与这些是穿过矿化区域的剩余小管和血管腔一致。最后，很常见的是，在远离结石的磷灰石边缘看到一个轮廓，它似乎是一个带有钙化壁的小管，与提出的 RP 形成的最早阶段一致，即沉积矿物质进入 Henle. 环的基底膜
FIG. 1. 具有 RPA 形态学证据的结石的 μCT 外观。这里的两块结石都是从同一个病人身上收集的。(A) 在手术过程中移除了七个附着的结石中的一个，所有这些都显示了 RPA。左上角，去除后的结石照片，在毫米网格纸上。背景是 μCT 图像堆栈的 3D 表面渲染。右上方是 μCT 图像切片的一部分，显示在横截面中捕获的小管内腔。右下图显示取出结石前乳头的输尿管镜视图；插图显示结石和侵蚀区域着色。(B) 在手术前自发排出而收集的结石。RPA 隐藏在左上角的照片中，但在表面渲染、背景中清晰可见。RPA 的放大视图显示管腔（插图）的证据，外观有些模糊，可能是因为结石通过时尿液中的矿物质沉积在 RPA 上。
表 1 描述了这些 RP 结石形成者的人口统计学特征。大多数被归类为特发性草酸钙结石形成者。22/28 名患者 (78.5%) 完成了完整的代谢评估，其中大多数 (86.4%) 被发现具有至少一种结石形成的代谢风险因素。最常见的异常是高钙尿症 (59.0%)，其次是低柠檬酸尿症 (54.5%) 和高草酸尿症 (36.3%)（表 1）。
Table 1.结石上有兰德尔斑块的患者的人口统计资料
Demographics of Patients with Randall's Plaque Anchors on Stones
|
Variable |
N (range) |
|---|---|
|
Stone phenotype |
|
|
Idiopathic calcium oxalate |
22 |
|
Idiopathic hydroxyapatite |
3 |
|
Brushite |
1 |
|
Enteric hyperoxaluria |
1 |
|
Primary hyperparathyroid |
1 |
|
Procedure |
|
|
Ureteroscopy |
24 |
|
Percutaneous nephrolithotomy |
4 |
|
Age at surgery |
41.6 (9–72) |
|
Female (%) |
43 |
|
BMI (kg/m2) |
28.8 (17.5–47.4) |
|
Prior stone history, % |
92.80 |
|
Prior stone procedure, % |
75 |
|
Number of prior stone procedures |
2.77 (0–19) |
|
Family history, % |
43 |
|
Serum calcium (mg/dL) |
9.46 (8.7–10.4) |
|
Urine volume (L) |
1.96 (1.2–3.3) |
|
Urine sodium (mg/day) |
171.5 (86–269.5) |
|
Urine calcium (mg/day) |
227.1 (45.5–420) |
|
Urine oxalate (mg/day) |
39.9 (24.5–95) |
|
Urine citrate (mg/day) |
560.2 (19–1484.5) |
|
Urine pH |
6.16 (5.3–6.9) |
|
Urine supersaturation calcium oxalate |
7.48 (2.3–12.6) |
|
Urine supersaturation calcium phosphate |
1.49 (0.1–2.3) |
|
Urine Ca/kg |
2.74 (0.6–4.8) |
|
Urine Ca/Cr |
147.0 (46.5–294.9) |
|
Urine Cr/kg |
19.4 (10.1–26) |
BMI = body mass index.
从该队列中的 28 名患者（平均 7.6 个 RPA 结石/患者手术 [范围 1-40]）中，共鉴定出 213 颗 RPA 结石（总共 524 颗结石）。在所有情况下，RPA 本身的矿物成分都被确定为磷灰石。大多数 RPA (86%) 显示管腔间隙的证据，与困在斑块中的小管或血管一致（图 1）。RPA 的平均尺寸为 340 ± 224 μm 宽（沿结石-斑块界面测量）和 302 ± 172 μm 深（从结石-斑块界面到斑块最远延伸部分测量）。对过度生长的结石的分析显示，大部分为纯草酸钙 (62%)，其余为草酸钙和磷灰石的混合成分。总体而言，组合 RPA 和过度生长的石头的最大尺寸为 2.0 ± 1.2 mm。在回顾内窥镜手术程序时，所有患者都证明有结石附着在至少一个乳头上。在所有患者的至少一个乳头上也发现了乳头状凹坑。有时，我们有机会在取出结石时立即观察到乳头状凹坑（图 2），但由于结石相对于乳头和输尿管镜的位置，这并非在所有情况下都是可行的。值得注意的是，在 7 例没有既往结石手术史的患者中，在进行任何直接结石操作之前发现了凹坑。在每种情况下，在任何结石处理之前，在进入肾脏时都能够立即观察到至少一个乳头状凹坑，这表明可见的凹坑可能是由自发性而非医源性结石移位形成的。这得到了图 1 中结石分析的支持，其中一名患者在进行计划的输尿管镜检查之前已经引入了几个自发排出的结石。RPA 在自发通过和机械移除的结石上均可见。
FIG. 2.
结石移位后的坑创建演示。(A) 带有大量 RP的乳头( 箭头)。 有一块附着在乳头上的结石（箭头）。(B) 用取石篮从乳头状尖端机械移出结石，露出乳头中的下表面凹坑。
我们也有机会在相隔 330 天的两次不同双侧手术中检查一名患者的乳头。来自 2 个肾脏的总共 32 个乳头能够在 2 个程序的视频之间匹配，并且每种情况下的乳头外观几乎相同。图 3 显示了该病例的代表性乳头，其中识别出的凹坑的总体外观在近 1 年内保持稳定，表明凹坑在此类患者中是一种相对稳定的现象，而不是仅在移除结石。
FIG. 3.
乳头状点蚀的稳定性。这些图像显示了相隔近 11 个月的输尿管镜手术产生的相同乳头。这些乳头非常具有代表性，在 2 个程序的视频之间匹配的 32 个这样的乳头。请注意，前景中乳头的 RP 区域（白色）围绕着一个在 2015 年和 2016 年之间明显没有变化的点蚀区域。
Discussion
数字输尿管镜在输尿管结石治疗期间提供了一种前所未有的检查肾乳头的能力，导致人们认识到肾乳头异常在形成结石的患者中非常常见。最常见的异常之一，乳头状凹坑被认为是在某些情况下，发生在附着的结石脱落后，但很少有证据支持这一假设。在这里，我们描述了一种这样的机制，即当结石脱落时，一块乳头会随着脱落，并且可以在显微镜下看到仍然以 RPA 的形式粘附在结石上。此外，在结石特征为 RPA 的患者中，100% 的病例中至少一个乳头上存在乳头状凹坑。这个过程之前已经提到过。1973 年，Elliot 及其同事用低倍放大率分析了 150 颗自发排出的输尿管结石，并确定了近一半的凹陷。在许多情况下，在凹陷处看到一个小的奶油色病灶，分析时发现它几乎总是磷灰石，与 RP 一致。1975 年，Prien 假设该病变起源于乳头状斑块。在某些情况下，他甚至描述了仍然粘附在结石上的乳头状组织。1985 年，通过对自发排出结石的扫描电子显微镜检查，Cifuentes Delatte 及其同事后来证实 RP 核中的管腔空间与肾小管、血液，以及流向乳头表面的毛细淋巴管。我们之前也已经认识到，从特发性草酸钙结石形成者的肾脏中取出的结石中有很大比例显示出起源于具有乳头状凹陷和磷灰石核的 RP 的形态学证据草酸钙过度生长。我们对 218 颗显示 RPA 的独特结石进行了鉴定，这是迄今为止报道的最大的一次。我们也是第一个报告此类患者相应乳头状外观的人。我们对 100% 此类患者的乳头状凹坑的发现为乳头状凹坑可能形成的一种方式提供了合理的解释，并且通过直接观察在附着的结石移位时立即发现的乳头状凹坑进一步加强了这种解释。乳头状凹坑很可能能够自发形成，而不仅仅是通过医源性过程。如前所述，已知 RPA 会发生在自发排出的结石上。此外，在该系列中接受初始结石治疗的 7 名患者中有 7 名在结石取出前表现出凹陷的证据。值得注意的是，除了其中一名患者外，所有患者都报告了自发性结石排出史，这使得强烈暗示内窥镜检查时看到的凹坑可能是在先前自发性结石排出时形成的。我们也相信，凹坑不仅仅是一个短暂的过程，正如本研究中包括的一名患者在 11 个月内重新展示几乎相同的乳头状外观所证明的那样。由于正在不断努力改进肾结石患者的分类方式，因此认识到 RP 结石移位可能会出现凹坑。目前的分类机制不充分，缺乏对结石形成机制的深入了解。例如，不同实验室之间的结石矿物质分析差异很大，并且在非研究环境中进行的近 50% 的病例中，没有24 小时尿液检测的结果。最近，Letavernier 及其同事提出结石的机制在对成石进行分类时要考虑结石层次。特别是 RP 形成已被认为具有临床相关性，因为已经发现以这种方式形成结石的患者更早发生结石病并且代谢异常的可能性很高。最近引入了两种内窥镜乳头分级系统，作为对结石形成者进行分类的既定机制的辅助手段。这些系统中的每一个都主要基于乳头异常的存在；然而，异常的相应含义和影响尚未得到充分认识。在此，我们提供了乳头异常与结石形成之间以前未描述的相关性，这可能有助于推进该领域。确定这种乳头状凹陷机制的临床和研究意义重大。首先，乳头状凹坑是一种非常常见的内窥镜检查结果。它们是两种内窥镜乳头状分类系统的核心组成部分。在 Almeras 和同事描述的分类系统中，除了 RP 本身之外，点蚀是最常见的异常。4 此外，应用 Borofsky 和同事描述的系统 发现点蚀和 RP 之间存在很强的相关性。
乳头状凹坑可用作结石活动的替代标志物吗？该队列的数据表明情况确实如此，因为绝大多数有凹坑的患者是复发性结石形成者 (93%)。通过帮助识别最有可能出现最有意义的异常的患者，这一概念的应用可能有助于解决已知的泌尿科医生对 24 小时尿液检测未充分利用的情况。此外，乳头状凹坑的识别为研究开辟了许多机会。例如，尚不清楚这些凹坑是否与肾脏生理学的改变有关。如果是这样，也许这个过程可以解释为什么复发性草酸钙结石患者偶尔会转化为形成磷酸钙结石。或者，尚不清楚这种明显的乳头损伤是否对肾功能有任何相应的影响，建议发生在与重复的x结石事件有关。最后，我们不知道 RP 是否能够在结石排除后,得以恢复。如果不是，也许 RP 的表面脱落可以解释为什么结石病的发病率会随着年龄的增长而下降。
我们的发现必须在几个限制的背景下进行解释。一方面，乳头状凹陷的概念相对较新，最近才受到重视。另一种可能看起来类似于凹坑的乳头状病理是广泛扩张的贝里尼管。扩张的贝里尼管常见于结石形成者的乳头中，具有高度的管状晶体堵塞，例如发生在胱氨酸、透钙磷石和磷酸钙结石病中。传统上，扩张的贝里尼管具有与凹坑不同的外观，可以通过深入而不是浅表延伸到乳头来区分。此外，扩张的导管通常具有离散的边缘，而凹坑往往具有更多的参差不齐的边缘，通常与相邻的 RP。我们承认，在某些疾病状态下，凹坑和扩张的导管可能共存，随着我们内窥镜乳头状评估经验的增长，我们希望能够正式评估这一点。另一个限制是我们无法明确地将每个 RP 结石与相应的坑匹配。然而，在一些情况下，当附着的结石脱落时，可以立即发现乳头状凹坑（图 2）。在许多情况下，我们假设凹坑是在之前的时间点形成的。另一个限制是，本研究中纳入的患者是在结石 μCT 的基础上回顾性确定的，这使得其他机制也可能导致乳头状凹坑。最后，我们的研究没有对照组。鉴于我们的假设是在结石移位后会形成凹坑，我们预计不会在非结石形成者的乳头中看到任何凹坑，并计划在未来的研究工作中正式评估这一点。我们的研究也有几个优势。最值得注意的是，所提供的 μCT 数据是已发表文献中最大的。此外，包括 7 名接受第一次结石治疗的患者，每个患者都表现出凹陷，这表明这不仅仅是直接去除结石导致的手术诱发过程。
Conclusions
使用 μCT 能够可靠地识别 RP。在 100% 的病例中，这些患者的至少一个乳头上可识别出乳头状凹坑。提高对这一常见发现的认识并阐明与之相关的乳头状发现，可以更精确地对结石形成物进行准确分类，不仅根据它们的结石组成的矿物类型，而且还根据潜在的形成机制本身。需要进一步的工作来了解这些发现的含义，特别是如何定义乳头状凹坑的存在和对结石形成者进行分类和风险分层。