华人科学家傅阳心：肠道细菌可进入肿瘤内，增强CD47抗体抗癌疗效
3月6日，最新发表在Journal of Experimental Medicine杂志上的一项研究揭示，肠道细菌能够渗入肿瘤细胞，提高靶向CD47的实验性免疫疗法的有效性[1]。
利用恶性肿瘤小鼠模型，由德克萨斯大学西南医学中心傅阳心教授以及芝加哥大学Ralph R. Weichselbaum教授领导的科学家小组发现，肠道微生物双歧杆菌在肿瘤内积累可将对CD47抗体无响应的肿瘤变得能够响应CD47抗体。
双歧杆菌从胃肠道迁移到肿瘤中后通过激活免疫信号通路增强了小鼠对免疫疗法CD47抗体的响应。（来源：Journal of Experimental Medicine）
CD47是广泛表达于正常细胞表面的一种蛋白质，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，释放一种“别吃我”信号，从而保护健康细胞不被巨噬细胞“吃掉”。不幸的是，癌细胞也学会了这一机制：在表面过表达CD47，使巨噬细胞把它们当作“正常细胞”，从而躲避了被“吃掉”的命运。基于这些发现，科学家们开始调查CD47阻断疗法（抗CD47疗法）的抗癌作用。尽管目前已有多个CD47抗体和靶向CD47的小分子药物进入临床试验，但试验前的小鼠研究结果“喜忧参半”，仅有部分小鼠响应CD47阻断疗法。
鉴于已有证据显示，被誉为人类“第二基因组”的肠道微生物能够影响宿主对癌症免疫疗法(如PD-1抗体)的响应[2-6]，在这项新研究中，科学家们对肠道菌群如何调节抗CD47疗法产生了好奇。
双歧杆菌给药充分恢复了非响应者中抗CD47免疫疗法的抗肿瘤疗效（来源：Journal of Experimental Medicine）
他们发现，正常情况下响应抗CD47疗法的荷瘤小鼠，如果用抗生素“鸡尾酒疗法”杀死它们的肠道细菌，这些小鼠就不再能响应抗CD47疗法。相比之下，给原本对抗CD47疗法无响应的小鼠补充双歧杆菌（健康小鼠和人类胃肠道中常见的一种细菌）后，这类疗法则会在小鼠中变得有效。
瘤内双歧杆菌通过STING信号促进基于CD47的免疫疗法（来源：Journal of Experimental Medicine）
机制研究显示，双歧杆菌会迁移到肿瘤处，进入肿瘤细胞或微环境，在那里激活机体先天免疫系统中的STING（stimulator of interferon genes）通路，从而进一步导致免疫信号分子（如I型干扰素）的产生以及免疫细胞的激活（激活树突状细胞，后者将肿瘤抗原交叉递呈给T细胞），从而与CD47抗体产生协同抗肿瘤效应。
研究人员还发现，经基因改造无法激活I型干扰素的小鼠不能响应“肠道细菌+CD47抗体”联合疗法，无法启动STING通路的小鼠也是如此，表明STING信号通路对这种联合治疗是必要的。
总结来说，傅阳心教授认为，这些结果表明，肠道微生物中的特定成员有望通过在肿瘤中定植增强抗CD47疗法的抗肿瘤疗效。此外，很有可能不止一种肠道微生物能够以相似的方式增强抗肿瘤免疫力。特定菌种或其工程“后代”给药可能是调节多种抗肿瘤免疫疗法的新型有效策略。因此，他们将继续进行相关研究。
傅阳心教授是肿瘤免疫领域的杰出科学家之一，在Science、Nature、Nature Immunology等杂志上发表了大量具有重要创新性的研究论文。
在接受医药魔方Pro采访时，他介绍，团队在2010年就开始了针对CD47的研究工作，当时对肿瘤杀伤抗体非常感兴趣。除了发表在JEM杂志上的新进展，近几年，研究小组也获得了其他一些与CD47相关的重要发现。
其中，2015年发表于Nature Medicine 杂志上的一篇论文率先揭示了CD47阻断的治疗效果依赖于树突状细胞（而不是巨噬细胞）对T细胞反应的交叉启动。在T细胞缺陷小鼠中，CD47抗体无治疗效果。此外，研究显示，CD47阻断发挥抗肿瘤作用需要先天免疫蛋白STING的表达[7]。
2017年发表于Immunity杂志上的一项研究进一步提出，虽然巨噬细胞能够更有效地摄入肿瘤DNA，但通过阻断CD47-SIRPα相互作用所增加的DNA感应优先发生在树突状细胞上，而不是巨噬细胞(知识补充：抑制胞质DNA感应是肿瘤细胞用于免疫逃逸的一种策略)。机制方面，CD47阻断激活了树突状细胞中的NADPH氧化酶NOX2，从而抑制了吞噬体酸化，减少树突状细胞中肿瘤线粒体DNA (mtDNA)的降解。之后，肿瘤mtDNA被树突状细胞胞质中的cGAS（cyclic-GMP-AMPsynthase）识别，从而促发I型干扰素的产生以及抗肿瘤适应性免疫[8]。
2018年，研究小组又证实，肿瘤细胞表达的CD47 和PD-L1协同抑制先天和适应性感应，以逃避免疫控制。与单抗相比，以PD-L1-SIRPα双特异性抗体同时靶向阻断CD47和PD-L1显著增强了肿瘤靶向性和治疗效果。相关成果发表于Cell Reports杂志上[9]。
在CD47领域已坚守10年的傅阳心教授认为，目前仍需改进抗CD47疗法，进一步了解相关机制。由于CD47在包括红细胞在内的正常细胞中也表达，因此，开发出能够选择性阻断肿瘤细胞中CD47-SIRPα通路的候选分子非常重要。对于抗CD47疗法的前景，傅阳心教授总结了一句话：Good for liquid tumor but not easy for solid tumor yet。
相关论文
[1] Yaoyao Shi et al. Intratumoral accumulation of gut microbiota facilitates CD47-based immunotherapy via STING signaling. Journal of Experimental Medicine(2020).
[2] Bertrand Routy et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science (2018).
[3] V. Gopalakrishnan et al. Gut microbiome modulates response to anti–PD-1immunotherapy in melanoma patients. Science (2018).
[4] Vyara Matson et al. The commensal microbiomeis associated with anti–PD-1 efficacy inmetastatic melanoma patients. Science (2018).
[5] Ayelet Sivan et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy. Science (2015).
[6] Takeshi Tanoue et al. A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity. Nature (2019).
[7] XiaojuanLiu et al. CD47 blockade triggers T cell–mediated destruction of immunogenic tumors.Nature Medicine (2015).
[8] Meng Michelle Xu et al. Dendritic Cells but Not Macrophages Sense Tumor Mitochondrial DNA for Cross-priming through Signal Regulatory Protein αSignaling. Immunity (2017).
[9] Xiaojuan Liu et al. Dual Targeting of Innate and Adaptive Checkpoints on Tumor Cells Limits Immune Evasion. Cell Reports (2018).
[10] Mingye Feng et al. Phagocytosis checkpoints as new targets for cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer (2019) .
参考资料：
1# Could cancer immunotherapy success depend on gut bacteria?（来源：德克萨斯大学西南医学中心）
2# Gut bacteria can penetrate tumors and aid cancer therapy, study suggests（来源：Rockefeller University Press）
3# 我认识的免疫学家傅阳心教授（来源：美中药源）
4# CD47和SIRPα在食管鳞状细胞癌中的表达及临床意义
新靶点
NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2
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