颠覆认知？新研究显示肝癌免疫治疗早期接受抗生素不影响患者预后

在肿瘤治疗过程中，难免会碰到需要使用抗生素(ATB)的情况。而对于抗生素是否会影响抗肿瘤治疗的疗效也进行了多项研究，尤其是在使用免疫治疗的患者中。在多种实体瘤中，抗生素已被证明可以降低免疫治疗的反应和生存率。因此，一般来说，都建议肿瘤患者尽量避免感染，慎用抗生素。

多癌种免疫治疗期间接受抗生素

生存期明显缩短！

2020年1月，肿瘤学年鉴杂志公布了一项研究的新数据，发现使用抗生素期间使用PD-1/PD-L1抑制剂，免疫疗效降低。

该项研究是一次回顾性分析，使用了来自II期POPLAR试验和III期OAK 试验的汇总数据，患者随机接受阿替利珠单抗或多西他赛治疗，阿替利珠单抗组中有169名患者（22.3％）在治疗期内接受了抗生素治疗。本分析的主要目的是评估ATB的使用对总生存期(OS)的影响。

结果表明，阿替利珠单抗组患者中，接受抗生素治疗的患者中位OS明显短于未接受抗生素治疗的患者（8.5m vs 14.06m）。

2018年，Target Oncology杂志也发表了一篇文章，论述了抗生素可降低免疫检查点抑制剂对患者疗效的影响。该项试验评估了患者接受PD-(L)1抑制剂治疗后30天内使用抗生素（ATB）对生存率和疾病进展风险之间的关系。

研究结果：（ATB vs 无ATB）

RCC患者中，中位OS：17.3m vs 30.6m；中位PFS：1.9m vs 7.4m；原发疾病进展的发生率：75％ vs 22％。

NSCLC患者中，中位OS：7.9m vs 24.6m；中位PFS：1.9m vs 3.8m；原发疾病进展的发生率：52％ vs 43％。

完全相反！肝癌患者免疫治疗

早期接受抗生素未影响预后

在刚刚结束的国际肝癌大会上（ILCA）公布了一项观察性研究的数据，结果显示，肝癌患者在免疫治疗早期使用抗生素并不会预后产生影响。

这是一项回顾性研究，纳入来自12个中心450名(250例美国，91例亚洲，109例欧洲)晚期肝癌患者。450例患者中大部分为肝硬化(329,73.3%)，大多有病毒性肝炎(271,60.4%)

巴塞罗那分期（BCLC）C期(325例，72.4%)、Child-Pugh分级(CP) A级(332例，73.9%)、AFP<400 IU/ mL(266例，59.2%)。

所有患者在接受免疫治疗前和后30天的早期免疫治疗期(EIOP)，同时使用或未使用ATB。研究的终点包括中位总体(OS)、无进展生存(PFS)和最佳反应(RECIST 1.1)。研究结果显示，所有患者的mOS为15.4个月(95%CI 12.6-16.6)，mPFS为4.4个月(95%CI 3.7-5.3)。大部分患者接受PD-1单药治疗(379,84.4%)；44.1%的患者接受免疫一线治疗，55.9%接受的是二线治疗。对ICI的最佳反应是完全缓解26例(6.1%)，部分缓解50例(11.7%)，疾病稳定174例(40.7%)，疾病进展178例(41.6%)。

170例患者在接受免疫治疗前和后30天同时使用ATB（EIOP+）。ATB的使用与CP级(p=0.76)、ECOG性能状态(p=0.58)和BCLC分期(p=0.60)无关。结果显示，EIOP+组的mOS与EIOP-组相似(15.3 vs 15.4个月, p=0.63)。EIOP+组的mPFS明显长于EIOP-组(6.1 vs 3.7个月，p=0.01)。当按CP等级(p=0.42)和免疫药物种类(p=0.92)分层时，观察结果仍然存在。总体客观缓解和疾病控制率在两组组之间也无显著性差异(ORR：20.2% vs 16.1%，p=0.28；DCR：63.1% vs 55.4%，p=0.11)。

可以看出，本项回顾性研究显示，肝细胞癌患者在ICI启动前或后30天接受ATB治疗对ICI的临床反应没有影响，而这与其他实体肿瘤的发现相反。研究人员认为肝细胞癌中ICI反应的免疫微生物学决定因素是一个关键的研究问题。

此前，也有一项回顾性研究评估了肝癌患者使用抗生素对免疫治疗的疗效影响，只不过该研究中入组患者在接受免疫治疗的同时接受抗生素治疗。研究结果显示，接受ICI的同时使用抗生素与较高的癌症相关死亡率相关(aHR: 1.66;95%CI:1.08~2.54)。同时，死亡率与使用时间相关。与不使用抗生素相比，同时使用抗生素治疗≤2周和>2周的癌症相关死亡率分别为1.65（95%CI：1.08+2.54）和1.94（95%CI：1.14-3.30）。

综上所述，免疫治疗早期使用抗生素对于肝癌患者来说并不会对预后产生不良影响。但是在治疗期间使用的话还是会对总生存产生负面影响。未来可以根据抗生素的使用时间进行分层分析，来进一步验证这一结果。此外，抗生素可能通过降低肠道微生物多样性，从而改变T淋巴细胞反应，从而降低ICI在HCC患者中的疗效。未来，在接受ICIs治疗的HCC患者中，抗生素如何影响肠道菌群的机制途径需要进行更进一步的前瞻性队列研究，包括连续的粪便样本采集和微生物组分析。

参考来源：

EARLY ANTIBIOTIC EXPOSURE IS NOT DETRIMENTAL TO RESPONSE TO IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR THERAPY FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMA: EVIDENCE FROM AN OBSERVATIONAL STUDY.

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