糖尿病可导致慢性高血糖，血脂异常，胰岛素抵抗，炎症等异常代谢状态，Ⅱ型糖尿病患者并发心血管疾病概率明显升高。葡萄糖钠共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可通过增加葡萄糖排泄降低血糖，研究表明在患有Ⅱ型糖尿病和高心血管疾病风险的患者中，SGLT2抑制剂empagliflozin依帕列净可明显降低心血管事件死亡率，其潜在机制尚不明确。近日有研究者团队发现SGLT2抑制剂可通过增加血清β-羟基丁酸（BHB），降低胰岛素、葡萄糖、尿酸水平，减弱NLRP3炎症小体的激活和IL-1β的分泌，可能有助于解释SGLT2抑制剂对人体的心脏保护作用，相关结果发表于《Nature Communications》。
研究中共有61位符合标准的参与者完成试验，分别接受依帕列净和磺酰脲类降糖药格列美脲治疗30天，结果二者降糖效果相似，但依帕列净显示出增加空腹血清BHB，降低血清尿酸、胰岛素水平，改善胰岛素敏感性的作用。
（药物对代谢参数的影响）
之后使用ATP和棕榈酸酯分别刺激巨噬细胞激活NLRP3炎症小体，经SGLT2抑制剂治疗可抑制IL-1β、肿瘤坏死因子-α分泌，降低NLRP3相关蛋白表达。RNA测序分析SGLT2抑制剂组免疫相关受体信号通路，免疫应答激活，免疫系统过程调节基因下调。
（SGLT2抑制剂抑制NLRP3炎症小体激活）
此前有报道称BHB可通过减少ASC寡聚化阻止NLRP3炎症小体的活化，而SGLT2抑制剂会引起血清酮体（即BHB）增加，胰岛素和葡萄糖水平降低，研究者于是考虑这些代谢物的影响。发现BHB剂量依赖性地抑制了由LPS和ATP刺激的巨噬细胞IL-1β分泌，葡萄糖饥饿状况下IL-1β分泌显著减少，10 nM胰岛素可提高IL-1β分泌，用胰岛素共同治疗减弱了BHB对NLRP3炎症小体激活的抑制作用。
（BHB、葡萄糖、胰岛素对NLRP3炎症小体的影响）
胰岛素可通过增加葡萄糖摄取，分解代谢和活性氧产生促进巨噬细胞炎症，最终导致NLRP3介导的IL-1β分泌。SGLT2抑制剂已被证明可通过增加肾脏对尿酸的清除率降低血清尿酸水平，而尿酸是NLRP3的有效激活剂。SGLT2抑制剂不仅可以改善代谢状况，还可以抑制IL-1β等促炎性细胞因子分泌，从而有可能减少高危糖尿病患者心血管事件的发生。其他SGLT2抑制剂直接或间接参与心脏保护的途径和机制仍待于深入研究。
