人类和癌症的战争简史（下）
上期说了治疗癌症的常规和精确制导两种武器，但他们仍有许多不足，最后一期讲现在新型治疗手段，人民战争：免疫疗法
人类的第一次总攻
反思一下人类对抗癌症的思路，都是用药物直接攻击癌细胞，而忽略了人体最强的武器：免疫系统。
免疫系统一旦投入战斗，不会放过任何一个入侵者，这就是人民战争的汪洋大海。看看上图的细菌如何被吃得一干二净。
理想很丰满，但现实很骨感。
免疫系统运行的复杂性甚至超过国家政府，各种细胞分工合作的精细程度让人咋舌，工程学告诉我们，越复杂的设备越容易出问题，免疫系统自然不会例外。
第一个漏洞
免疫系统的战斗原则一般是先识别再杀伤。如果免疫系统要对人体每一个细胞进行识别检查，那肯定得累死，咱们摄入的食物不足以支撑如此高能耗的行动。所以，人体细胞进化出了一种自我检查的能力，它们把检查结果通过一种叫MHC的分子展示在细胞表面。
这样一来，免疫系统的工作量就大大降低了，只要看一下细胞表面的MHC分子就算完成了日常检查。比如，如果有个细胞被病毒入侵了，那么它呈现的MHC分子就会有异常信号，T细胞就会赶来把这个异常细胞杀死，完事后再让吞噬细胞清理战场，让一切恢复如初。
再比如，正常细胞变成癌细胞后，呈现的MHC分子通常也会有异常信号，是的，“通常会有”，因为癌细胞疯狂分裂，一定会产生很多乱七八糟的蛋白，所以产生的MHC信号必然会变异常，一旦这个信号被放出去，T细胞大军就会赶来杀敌。
剑桥大学拍摄:T细胞(绿)冲向癌细胞(蓝)
癌细胞当然不会坐以待毙，在“不通常”的情况下，癌细胞会抑制MHC信号的呈现，只要不让MHC信号送到细胞外面，就能成功躲避免疫系统的检查，然后也就没T细胞啥事了。
我们姑且把这类癌细胞称为：不放信号的癌细胞。
第二个漏洞
除了这些胆小的癌细胞，还有一些胆大的癌细胞，它们敢于和T细胞正面硬抗。
T细胞因为杀伤力太强，稍有不慎就会对正常细胞造成误伤，所以免疫系统进化出了一套暗号系统，沿途的正常细胞通过和T细胞对暗号，避免被误伤。T细胞表面用来对暗号的蛋白，学名：免疫检查点。
正常细胞如果把暗号对错了，T细胞也会毫不留情出手，这就是免疫缺陷疾病，如，类风湿关节炎、红斑狼疮。
在成千上万的癌细胞中，也会有个别癌细胞蒙中暗号，躲过T细胞追杀。
我们姑且把这类癌细胞称为：能对暗号的癌细胞。
实力尚存的免疫细胞
总结来说，癌细胞通过这两个漏洞，只是躲过了免疫系统的检查和追杀，并不是在正面战场堂堂正正击败T细胞。换句话说，只要免疫系统堵住漏洞，那么T细胞杀死癌细胞依然和切菜一样容易。
剑桥大学拍摄:T细胞(红)缠住癌细胞(蓝)搏斗，绿色是T细胞释放的毒素
这就是所谓的“免疫疗法”。
免疫疗法是人类第一次对癌症发起的总攻，意图彻底解决所有癌症，只是战事并没有那般顺利。
第一个补丁
2018年诺贝尔医学奖颁给了美国的詹姆斯艾利森和日本的本庶佑，以表彰他们在癌症免疫疗法上做出的开创性工作。免疫疗法，是当年的十大科技突破之首。
艾莉森找到的CTLA-4蛋白是人类首个被发现的“免疫检查点”，也就是癌细胞和T细胞对的暗号。艾莉森提出了一种全新的对抗癌症思路，他设计了一种药物专门结合CTLA-4蛋白，破坏这个暗号系统，于是，T细胞就开始重新追杀癌细胞。
2011年FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤的新药Yervoy，正是基于这个原理。
但事情很棘手，因为T细胞的CTLA-4蛋白被破坏，很多用CTLA-4暗号的正常细胞也被T细胞杀死了。很多患者得了严重的自身免疫缺陷疾病，癌症患者最忌讳的就是降低免疫力，这很容易引起癌细胞的反扑。
所幸，日本科学家本庶佑发现了另一个重要的暗号：PD-1。
PD-1是当前医学界大热的研究点，原因有二：第一，正常细胞不太喜欢用这个暗号；第二，癌细胞特别喜欢用这个暗号。
2014年FDA批准了两个新药，欧狄沃和可瑞达，专门破坏T细胞上的PD-1蛋白，可以用来治疗：黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、胃癌……
一种药可以治疗这么多癌症，也就电线杆上的广告才敢说。不过PD-1的广告可不是贴在电线杆上的，而是美国前总统卡特。
2015年8月，90岁高龄的美国前总统卡特诊断出黑色素瘤，这是一种恶性程度极高的癌症，晚期的五年生存率只有5%！90岁的高龄无法化疗，而且癌细胞已经扩散到肝脏和大脑，这情况，就是大罗神仙下凡，也只能准备后事了。
但奇迹就这么发生了，可瑞达治疗仅仅4个月后，卡特体内的肿瘤彻底消失了！现在已经过去了4年半，卡特依然活奔乱跳，最近有消息说，94岁的卡特和朋友们去狩猎火鸡而摔断了臀骨……癌症估计是痊愈了。
当然，不是每个人都像卡特这么幸运，晚期恶性黑色素瘤患者经过PD-1抑制剂治疗后，五年生存率只是提高到了30%-40%，而且有少部分患者出现了不同程度的免疫性炎症，因为很多用PD-1暗号的正常细胞也被T细胞杀死了，甚至还有万分之六的概率导致免疫性心肌炎，这是一种死亡率极高的疾病。
科学家又仔细研究了癌细胞对暗号的过程，发现癌细胞是产生了一种叫PD-L1的蛋白去结合T细胞上的PD-1蛋白，也就是说，癌细胞是用PD-L1蛋白对的暗号，这下就好办了。
2016年FDA批准了第一款PD-L1抑制剂，其原理是结合癌细胞的PD-L1蛋白，使癌细胞没法对上T细胞的暗号。
截止2018年底FDA批准的PD-1/PD-L1抑制剂已经有6款了。除此之外，2018年12月中国国家药品监督管理局正式批准了国内首个自主研发的PD-1抑制剂，君实生物的拓益。和凯美纳一样，这也是中国医药界一个不小的突破。
PD-1/PD-L1抑制剂可以治疗几十种癌症，就是疗效仍不稳定，很多时候T细胞面对癌细胞还是有点发懵，可一旦有效基本就是治愈！这是传统化疗药无法比拟的优势！
更重要的是，与癌症的这场战争中，人类终于看到了胜利的曙光，虽然只是曙光。
第二个补丁
科学家除了对“能对暗号的癌细胞”穷追猛打，对“不放信号的癌细胞”也没有手软。
这类癌细胞因为不发出MHC信号而躲过了免疫系统的检查，于是，科学家就把免疫细胞提取出来，直接人为加上一套新的识别系统，使其能找到不放MHC信号的隐藏癌细胞，这就是：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，简称CAR-T。
美国小女孩Emily是全球第一个试验CAR-T疗法的儿童，这也让CAR-T名声大噪。
2012年6岁的Emily在急性淋巴性白血病两次复发后，已是回天无术，濒临死亡。宾夕法尼亚大学的科学家在征求家人同意后，死马当活马医，采用了当时并未被批准的CAR-T疗法。
他们在癌细胞表面发现了一个特殊的蛋白：CD19蛋白，于是，科学家提取了Emily的免疫细胞后，加上了一套能识别CD19蛋白的系统，体外培养增殖后，再重新注入体内。
然后，武器升级后重回体内的T细胞开始疯狂攻击任何带有CD19蛋白的细胞，激烈的战斗使Emily身体状况更加危急，靠着呼吸机熬过了2周。
随后医生给艾米丽使用了免疫抑制药物，终于让发狂的T细胞冷静了下来。仅仅几个小时，Emily的情况迅速好转，在第二天的7岁生日时醒了过来。再一检查，体内的癌细胞已经完全消失。
直到现在，癌症一直没有复发，Emily每年都会拿着一块“cancer free”的牌子来纪念这个奇迹。
2017年FDA正式批准了首个CAR-T疗法。
CAR-T疗法斩获虽丰，但癌细胞还是顶住了攻势，因为像CD19蛋白这样的靶点并不好找。Emily的癌症是淋巴B细胞癌变引起的，而人体细胞只有淋巴B细胞才有CD19蛋白，所以科学家才会把CD19蛋白作为靶点。可这样会误伤正常的淋巴B细胞，所以Emily必须要注射免疫球蛋白来维持免疫力。
CAR-T疗法对淋巴B细胞引起的急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤比较显著，还有一些不太成熟的研究：以ERRB2为靶点治疗肺癌，以前列腺特异性抗原为靶点治疗前列腺癌，以CAIX为靶点治疗肾癌，以Lewis Y为靶点治疗卵巢癌，等等，要走的路还很长。
CAR-T目前无法为人类取得彻底胜利。
再打第二个补丁
顽强的科学家再次发动了新一轮攻势。
癌细胞其实有很多异常蛋白，这些蛋白若是单独出现，早就被免疫系统收拾干净了，正如进入体内的感冒病毒。但是因为有癌细胞的庇护，这些异常蛋白的MHC信号被屏蔽了。
这一轮进攻重点是：解除癌细胞的屏蔽。
科学家把癌细胞提取出来后，找出那些异常蛋白，然后人工合成，再把这些裸露的异常蛋白注入体内。这个工作极其复杂。
这些异常蛋白大摇大摆进入体内，没了癌细胞庇护，自然不可能躲过免疫系统的侦查，很快蛋白特征就汇报给了总部。接着，T细胞大军出征，攻击任何带有这种蛋白特征的入侵者。于是，一脸懵逼的癌细胞就糟了池鱼之殃。
这过程和疫苗原理有几分类似，被称为“个性化癌症疫苗”，但其实这不算疫苗。
美国波士顿达纳-法伯癌症研究所和德国缅因兹大学，首次在临床试验中使用癌症疫苗治疗取得成功，两组团队的研究成果同时发表在2017年7月的《自然》上。
一共有19位黑色素瘤患者参与试验，美国科学家为每位患者找到了20多种异常蛋白，德国科学家则找到了10多种异常蛋白，将这些蛋白重新注入人体后，激发了T细胞的强烈应答。
19位患者中，12人肿瘤完全消失且无复发，3人在接受辅助治疗后肿瘤也完全消失，1人肿瘤明显缩小，还有3人实在是病情过于严重。
这无疑让人类战胜癌症的曙光又多了几分。
攻守之势异也
癌细胞和免疫系统的对抗很像是电子对抗，双方都在破解对方的密码。
靶向药是我们破解了癌细胞的密码，所以癌细胞只要更改密码就会产生耐药性，搞得我们很被动。
免疫疗法则刚好相反，癌细胞破了免疫系统的密码才发展成癌症，当我们更改了免疫系统的密码，T细胞又重新杀得癌细胞丢盔弃甲。
不过，就是太贵了…都是上百万级别。
最新战况
人类对癌症的第一波总攻可谓气势汹汹，攻城掠地，战功硕硕，但殊死搏斗的癌细胞也爆发出了惊人战力。
2019年3月《自然》杂志为我们呈现了最新战况。在美国小女孩Emily身上创造奇迹的CAR-T细胞免疫疗法遭遇了有史以来最激烈的反扑，复发案例屡见不鲜。
你绝对想不到，狡猾的癌细胞将CD19蛋白这个靶点转移到了T细胞身上，使得T细胞自相残杀，直至消耗殆尽，残存的癌细胞趁机再度壮大。
现在，科学家又在谋划新一轮的反攻方案。加州大学已经从免疫系统里又找到了一位战力爆表的盟友：自然杀伤细胞。这哥们儿已经展现出比T细胞还要强大的潜力，很可能是下一波进攻的主力之一。
战略相持
无论悲观者把癌症描绘得多恐怖，也无论乐观者把免疫疗法说得多神奇，个人以为，人类与癌症的这场战争至少是进入战略相持阶段了，人类虽然收复了很多阵地，但依然有不少啃不动的硬骨头。
本文特意加了很多时间点，仔细看看这些时间点，我们可以明显感受到人类对抗癌症时那种蓬勃向上的气象！
希望：
将来有一天，
当我们遭遇癌症的时候，
你就会从心底里期盼，
期盼科技能发展得再快一点！
也许多活一天，
就能听到人类反攻的号角：
死神，再见！
来源：赛琅生物
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第三期预热：浙江大学学报前总编辑张月红教授