【全合成】生物碱(+)-caldaphnidine J
引言
南方科技大学化学系徐晶教授，在全合成上造诣颇深，他带领课题组基于有着抗癌活性、神经活性、抗生活性天然产物小分子或者计算机辅助设计新型小分子化合物，开展药物化学与相关化学生物学研究。
去年，他们在Nature Communication上发表了不对称全合成生物碱(+)-caldaphnidine J的研究
小编，今天和大家一起学习该化合物的全合成
Daphniphyllum（交让木）生物碱有很多，在其下还包括13-35个亚族。Yuzurimine类型的Daphniphyllum生物碱代表结构有：
Caldaphnidine J属于其中的一个。这些化合物不仅结构复杂、具有新颖的特征，并且有着特殊的生理、药理活性（例如，具有抗癌，神经营养和抗HIV活性等）。至今为止，Daphniphyllum（交让木）生物碱中7个亚族的将近20多个化合物，已有相应的全合成报道。徐晶课题组也完成了himalensine A, dapholdhamine B和caldaphnidine O的全合成。然而，Daphniphyllum（交让木）生物碱中yuzurimine类型的生物碱，至今还未有一例全合成报道。
Daphniphyllum（交让木）生物碱结构上，主要特征是分子中包含结构独特的、高度复杂的、笼状六个环为母核。
Caldaphnidine J在2008年由Yue团队分离鉴别，该化合物除了含有六个环状母核，还有六个连续的手性中心，并且两个为季碳中心，同时极具合成挑战性的是，该化合物还有一个α,β,γ,δ-不饱和的羧酸酯。
作者将该化合物进行合理的逆合成分析如下：
作者以一个Ni(0)辅助的还原偶联反应为关键步骤，实现该目标化合物最终母核的构建；同时合成中，还涉及一个烯酮-二硫缩酮的Prins反应、一个烯炔Nazarov碳环化和开环过程。
随后，作者开始进行该化合物的合成研究。作者首先专注与结构复杂的7/5元并环的合成：
选择已知的三环化合物4为起始物，在三氯化铯（CeCl3)存在下，经甲基溴化镁（MeMgBr）处理，随后在Pd(OAc)4作用下发生氧化裂解反应，即可制备得到相应的酮醛5，两步反应收率可达91%；
接着，化合物5在Witting反应条件下，生成相应的甲基烯醇醚，该中间体在对甲基苯磺酸催化下，与原甲酸三甲酯反应制备得到缩醛6，两步反应收率72%；
随后，作者采用Stang等人开发的方法，经过两步反应，以89%收率转化得到端炔7；
端炔7与溴乙烯在Sonogashira偶联条件下，以50%收率转化为烯炔3；但是该化合物在多种布朗特酸作用下，均无法获得期望的环烯酮8
因此，作者将端炔7转化为化合物9，但是该化合物在甲酸处理下，没有发生期望的环化反应，仅监测到复杂的混合物
因此，作者期望从醛酮5出发，更换策略完成所需合成。
5经过醛酮缩合后，获得单一环戊烯酮11，收率达到95%；然而期望的七元环烯酮12没有检测到。
再者，5经过选择性还原醛后，再通过一个Appel反应，得到相应的碘代烷烃，随后在LDA作用下发生分子内烷基化，以69%的总收率制备得到期望的三环13。受Smith等人的研究启发，作者希望采用相似的策略完成化合物13至双环8的转化，然而经过精心调整反应条件，还是不能促使该反应的发生。作者认为这主要是由于在三环体系中，引入烯醇三氟甲磺酸酯，将会增加环张力，导致不稳定。
由于7/5元环的合成挑战失败，作者不得不采用早期全合成caldaphnidine O的策略：
仍然以4为底物，此次与烯丙基溴化镁（AllylMgBr）进行格式反应，得到相应的二醇，在Pb(IV)作用下氧化生成相应的醛酮，接着在硼氢化钠条件下进行还原，得到相应的醇酮16；该化合物发生碘代，得到相应的碘代烷烃17；接着在LDA作用下，发生分子内烷基化，得到相应的乙烯基环酮18（该化合物生成两个非对映异构体，最后在得到化合22，经过X射线晶体结构证明）
酮18经过钯催化发生氢甲酰化，得到醛酮19，当作者尝试再次三氟甲磺酸酯化时，仍失败了。随后，醛酮19在碘化钐作用下，发生Piacol反应环化，得到相应的邻二醇20，该化合物包含了所需的7/5元双环结构。接着，选择性乙酰化仲醇，在DDQ作用下脱去苄基，得到伯醇21，醇21在Dess-Martin氧化试剂作用下，转化为相应的醛22。
醛22接着发生HWE同系化反应，同一锅反应中，再加入DIBAL-H，还原得到二硫代缩醛二醇25，两步总收率达到94%
随后，进行C14-C15键的构建，这需要经历一个Aldol类型或Prins类型的反应。经过条件探索后，作者发现，在TFAA/DMSO辅助的Swern氧化条件下，获得了期望的环化产物26
26在碘和甲醇作用下，快速转化为相应的甲基酯27，转化收率92%
顺式二醇27在氯化亚砜作用下，生成相应的二烷基亚砜28，该化合物在DBU作用下，发生E2cB消除，得到烯丙醇29
化合物29在一锅条件下，发生N-Ts基团的脱去，紧接着发生烷基化，得到相应的乙烯基溴化物30
获得了乙烯基溴化物30后，作者希望通过Ni(0)辅助的还原偶联进行随后的环化操作，然而并没有获得期望的环化产物31，只生成复杂的结果，并且没有分离得到可以确证结构的化合物。
随后，采用AIBN/Bu3SnH辅助自由基环化，该反应顺利进行，并且获得了期望的四氢吡咯环，进一步在对甲基苯磺酸作用后，羟基发生消除，得到共轭的二烯31。
最后，作者采用Crabtree催化剂，发生不对称氢化，以81%的收率制备得到目标化合物，期望构型与非对映异构体比例为8:1。
导师简介：
徐晶教授，独立课题组长。2000年本科毕业于南昌大学化学系。2004年硕士毕业于同济大学化学系。随后加入药明康德公司担任有机合成研究员。2005年赴德国莱比锡大学读博，从事药物化学与天然产物合成研究。2009年博士毕业 (summa cum laude) 后加入加利福尼亚大学圣迭戈分校 从事天然产物全合成研究。2014年4月加入南方科技大学化学系开展独立研究。2015年入选国家人才计划青年项目，随后晋升为准聘副教授。同年入选深圳市海外高层次人才“孔雀计划”。2016年作为第一核心成员入选深圳市“孔雀团队”。2017年入选深圳市南山区“领航人才”。2020年晋升为长聘教授。课题组主要关注复杂天然产物的全合成研究以及小分子药物研究。