生物学标志物对急性胰腺炎严重程度预测的研究进展
急性胰腺炎（AP）是由多种病因导致胰酶激活，继以胰腺局部炎症反应为主要特点，根据有无胰腺局部并发症和器官功能衰竭的出现及持续时间将AP分为轻、中重度、重度3级。临床上约80%是轻中度AP，通常经过对因治疗和保守治疗后通常预后良好，然而约20%会进展为重症急性胰腺炎（SAP）。SAP病程早期是由于多种病因导致胰酶激活，大量的促炎因子和胰酶释放到外周血中，并进展为全身无菌性炎症反应综合征，引起胰腺和重要器官的大血管及微血管功能障碍和缺血缺氧，造成胰腺坏死和多器官功能障碍，最终导致较高的死亡率。若能采用生物学标志物来早期识别AP的严重程度，不仅可以降低并发症发生率和减少病死率，还可以缩短病程、减轻患者痛苦及节省治疗费用。
目前临床常用的评估AP病情的指标包括多因素预后评价系统和成像研究，如Ranson评分、急性生理与慢性健康状况评分（acute physiology and chrnoic health evaluation score Ⅱ）、CTSI评分等，但存在所含指标过多，操作繁琐，耗时长，主观性强，不利于病情早期评估。生物学标志物在血清中结构稳定，半衰期长便于监测，可重复性好，是临床AP诊疗中较为准确并具有良好运用及研究前景的指标。
1. 红细胞分布宽度（RDW）
红细胞分布宽度（RDW）是用来描述红细胞大小变异性的常规血液学检测参数。当机体发生炎症反应时，氧化应激和炎症因子会使红细胞的寿命缩短和抑制红细胞成熟，刺激未成熟的红细胞释放入血；还会使红细胞膜上的糖蛋白和离子通道发生改变，从而引起红细胞的形态学改变，最终导致RDW的变化。因此，RDW可用来反映AP中的炎症反应程度，用来早期预测AP的严重程度。有人对151例重症监护室（ICU）中AP患者的研究发现，在不依赖简化生理评分Ⅰ（SAPSI）和序贯器官衰竭评估（SOFA）的情况下，RDW能早期预测AP的严重程度，RDW预测AP患者的死亡率的AUC为0.66。
相关研究发现，RDW与多种炎症标志物相关，如CRP、IL-6和纤维蛋白原等。O’Connel等纳入了185例AP患者的回顾性病例对照研究发现，RDW能够早期识别SAP患者潜在的危险因素和评估AP患者是否需要进入（ICU）进一步支持治疗，把RDW为14.65%作为AP患者需要入住ICU的最佳截断值，其特异度和敏感度分别为80%和46.7%。一项纳入了545例AP患者的回顾性研究发现，RDW预测中重症急性胰腺炎（MSAP）或SAP的最佳截断值为13.55，敏感度为54.5%，特异度为73.6%。RDW检测简便，可重复性好、价廉，有着潜在的运用前景，值得在临床上进行更多的研究来一步证实其预测AP严重程度的价值。
2. 游离甲状腺素
甲状腺素（TH）是由甲状腺滤泡上皮细胞分泌产生，TH包括三碘甲状腺原氨酸（T3）和四碘甲状腺原氨酸（T4）；约20%的T3来源于甲状腺，80%由T4转化而来。血液中大部分T3和T4是与甲状腺结合球蛋白、白蛋白等结合，但是结合部分的TH生物学活性较低，因此游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）才是实现TH生物效应的主要形式而且能评价甲状腺的功能。
余追等研究发现感染性休克时FT3和FT4水平下降，且反映了病情严重程度，动态监测血清FT3和FT4水平对预后判断有预测价值。杨行建等研究表明甲状腺激素水平随高脂血症性AP病情加重而降低，促甲状腺激素下降与三酰甘油升高有关，游离三碘甲状腺原氨酸可以作为早期预测高脂血症性AP严重程度的指标。Callejón等研究证实，FT4可作为预测AP严重程度的生物学标志物，以FT4浓度为1.41 μg/L作为预测AP患者严重程度的最佳截断值；当血清中FT4>1.8 μg/L时，AP患者有较高的死亡率。目前关于游离甲状腺素预测AP的严重程度相关研究甚少，还需要大量的大样本和多中心研究来进一步证实。
3. 中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）
中心粒细胞和淋巴细胞是白细胞的重要组成成分，NLR可反映机体的免疫状态。中性粒细胞计数升高与伴随的淋巴细胞计数减少与重症感染和败血症有关，研究表明，AP时外周血淋巴细胞数目会减少，且外周血淋巴细胞的数目减少与疾病严重程度具有密切的关系。
Han等发现SAP患者入院第0天、第1天和第2天，NLR的最截断值分别为9.64、6.66、6.50，敏感度为77%~82%，特异度为50%~55%，阳性预测值（PPV）为60%~63%，阴性预测值（NPV）为71%~76%。周天昀等研究发现NRL预测中度与重度急性胰腺炎时，其ROC曲线下面积（AUC）为0.876，敏感度、特异度分别为84.1%、79.6%。Park等发现在入院后24 h时，NLR值预测器官衰竭发生有效性最高（AUC：0.739，最佳截断值4.81）。张洪领对141例AP患者的NLR值进行动态研究，结果表明，在入院后24 h时，NLR值预测AP严重程度有效性最高（AUC：0.714，最佳截断值5.18），在预测AP患者器官衰竭发生时，NLR值也表现出同样的预测价值。NLR在临床中检测方便易行、廉价、可重复性好，在AP严重程度评估中具有潜在应用前景，但需要更多大样本、多中心研究来进一步验证。
4. 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）
HDL-C血清中颗粒密度最大的一组脂蛋白，主要在肝脏合成，一般临床上通过检测HDL-C的含量来反映高密度脂蛋白的水平。HDL-C是通过巨噬细胞中的Toll样受体4（TLR-4）来抑制炎症反应，这是介导抗炎症作用的另一种途径。小剂量的HDLC具有抗炎作用，相反地也会引起全身炎症反应综合征。众多研究已证实HDL-C与AP的严重程度和不良预后有关。
一项回顾性研究纳入了1131例AP患者，对于AP患者并发感染坏死性胰腺炎（PNec）和院内死亡率，HDL-C的预测价值比Ranson评分更高，HDL-C预测持续性器官衰竭（POF）的AUC为0.778，院内死亡率AUC为0.768，感染性胰腺坏死率（PNec）AUC为0.734；HDL-C最佳截断值分别为0.94 mmol/L（POF），1.03 mmol/L（PNec）和0.82 mmol/L（死亡率）；HDL-C降低是POF、PNec发病率和AP院内死亡率的独立危险因素。HDL-C在临床应用中可实现常规检测，有很好的应用前景，但目前的相关研究尚未与其他生物学标志物进行比较，需要更多的临床研究证实其敏感度、特异度和准确性。
5. 尿素氮（BUN）
入院时患者的BUN可反映机体的生理状况包括循环血容量和肾前性氮质血症。既往有研究报道，入院时BUN水平升高（超过8.92 mmol/L）有助于有关亚特兰大标准定义SAP的可能性；它的敏感度为27.3%，特异度为97.7%，阳性预测值为78.3%，阴性预测值价值81.3%。
对于持续性循环衰竭具有预测价值的指标是：入院24 h内血尿素氮值（OR=1.17，95%CI：1.02~1.34），其AUC为0.833（95%CI：0.691~0.975），最佳阈值是11.28 mmol/L，敏感度80.0%，特异度90.1%，约登指数0.701；入院24 h内血清BUN相比血肌酐，对于有效循环容量不足的反应更为敏感，是一个良好的预测持续性循环衰竭的指标。Lin等分别以8.3 mmol/L（23.2 mg/dL）和13.3 mmol/L（37.3 mg/dL）来作为入院24 h后血清中的BUN预测SAP的发生和死亡的最佳截断值。血BUN是临床实验室检查中最为常见的指标之一，检测成本廉价，在各级医院的普及率高，并且测定结果稳定性佳，可重复性好，有很好的应用前景，但需更多的临床研究来进一步证实。
6. 微小RNA-216（miRNA-216）
微小RNA（miRNA）是由18~22个核苷酸组成的非编码单链RNA。miRNA通过调控细胞凋亡和细胞死亡等生理及病理过程中的基因转录后表达来发挥作用。胰腺由大约90%的腺泡细胞组成，miR-216和miR-217主要在腺泡细胞中特异性表达，在维持腺泡细胞的分化状态和胰腺外分泌功能发挥着重要作用，当组织受损伤时，胰腺组织中特异性miRNA-216释放入血，因此可作为胰腺组织损伤的标志物。
相关研究发现，AP大鼠肠系膜淋巴结miRNA-216a表达水平与AP严重程度相关，其有望成为预测AP严重程度的新生物学标志物。Zhang等研究发现，AP小鼠模型血清中miR-216a水平与胰腺组织病理学严重程度评分呈正相关，miR-216可用来早期预测AP严重程度。邓力珲等纳入25例AP患者的小样本研究，得出血浆miRNA-216诊断SAP的AUC为0.792（P<0.05），与C反应蛋白、尿素氮、炎症因子等临床常用的指标项比较，在诊断SAP方面差异无统计学意义；miRNA早期诊断SAP的价值不优于目前临床上常用的评价指标体系。李永文对纳入的60例AP患者进行了前瞻性研究，miR-216a在健康者血清中均未检测出表达，在AP患者血清中表达增高，miR-216a与BISAP评分—Ranson评分、APACHE Ⅱ评分、Bathazar CT评分呈正相关，对AP严重程度有一定的预测作用。目前对于miRNA-216预测AP严重程度仍有争议，可能与其研究方法、样本量和入选标准有关，还有待更多的大样本的临床数据分析进一步研究证实。
7. 肠脂肪酸结合蛋白（i-FABP）
小肠是AP病程早期易受损的器官之一。肠道的通透性增加和肠道菌群的移位在全身炎症反应综合征和继发感染的发生发展中发挥着重要作用。肠脂肪酸结合蛋白（i-FABP）是15 kU胞质蛋白并且是脂肪酸结合蛋白中的一种亚型；脂肪酸结合蛋白在脂肪酸的转运和储存中发挥着重要作用。i-FABP是一种存在于小肠的成熟肠细胞中的酶，其在绒毛中的浓度最高，最易受缺血影响，它在早期肠道缺血性损伤后释放到血液中最终经过尿液排出体外；因此i-FABP有助于早期识别AP合并并发症的高危因素。
有研究证实，SAP患者血清中i-FABP显著高于轻症急性胰腺炎（MAP）患者。Goswami等研究发现，AP患者中的血清i-FABP显著高于正常人，当血清中i-FABP高于350 ng/L时大约有60%AP患者病程中会有感染、器官衰竭等并发症，i-FABP能作为预测AP严重程度的生物学标志物。Kup.inskas等对402例AP患者进行了前瞻性多中心研究发现，血清中i-FABP的水平与AP的严重程度呈正相关，分别以537 ng/L和797 ng/L作为最佳截断值来预测AP患者并发持续性器官衰竭和感染性胰腺坏死，其敏感度和特异度分别为85.71%、73.3%和85.73%、70.2%。i-FABP有望成为预测AP严重程度的生物学标志物，有待更多的临床研究来进一步证实。
8. 血管生成素-2（Ang-2）
血管生成素是一类选择性作用于血管内皮细胞的生长因子，其包括Ang-1和Ang-2。Ang-2存在于血管内皮细胞中的Weibel-Palade小体（WPBs），当内皮细胞损伤后便活化和释放，Ang-2与血管内皮细胞上的Tie-2受体结合后会降低内皮细胞稳定性，从而引起血管通透性增加，加重炎症反应。研究发现，在内毒素血症患者中注射脂多糖后4.5 h，外周血中的Ang-2达到峰值。Dumnicka等研究证实了血清中Ang-2的浓度与AP的严重程度呈正相关，当血清中Ang-2浓度达到5.92 μg/L时，预测SAP的敏感度和特异度分别为100%和92%。Zhang等对1年内纳入的513例AP患者回顾性研究发现，Ang-2能够预测AP的严重程度，而且能够区分MSAP和SAP，其预测能力优于CRP、APACHE Ⅱ和Ranson score等传统预测指标；当血清中Ang-2浓度达4054.1 ng/L时，提示AP患者合并有持续性器官衰竭，提示预后不良。与传统的炎症指标和评分系统比较，Ang-2预测AP的严重程度有较高的准确性，但需要更多的大样本研究来进一步证实。
综上所述，早期预测和识别AP的严重程度是治疗的关键，目前相关研究发现的新型生物学标志物预测AP严重程度较传统的相关指标和具有很好的特异度、较高的敏感度等特点，具有良好的运用前景。然而，目前仍尚未有单一的生物学标志物能够实现对AP严重程度的预测达到很高的准确性、快速、简便和低成本等特点。对于预测AP严重程度的生物学标志物的相关研究由于纳入的标本量较少，相对分散，部分研究结果相互矛盾，仍需要较多的大规模多中心临床试验进一步评估和比较，确定其应用价值。
参考文献（略）
引用本文：李瑞，张海蓉. 生物学标志物对急性胰腺炎严重程度预测的研究进展[J]. 中国实用内科杂志, 2021, 41(2): 155-158.