想向肿瘤生长的“土壤”开炮 不是一件容易的事

一颗种子能否发芽并长成参天大树，既取决于种子的好坏，也取决于土壤的肥沃与否。肿瘤的发生和进展也是如此。

肿瘤的发生不仅涉及肿瘤细胞，还涉及肿瘤微环境，即肿瘤细胞产生和生活的内环境，包括细胞外基质、肿瘤血管系统和免疫细胞的演变，来共同发挥作用。

肿瘤的成功生长和最终转移，不仅仅取决于肿瘤细胞基因的改变，也取决于在给定的环境中，这种突变带来的适应性优势如何。因为适应性强弱取决于环境，因此应将肿瘤作为完整的器官进行评估，而不仅仅是转化的上皮细胞形成肿块，这至关重要。即使在同一病变部位，肿瘤的形态变化也有很大差异。肿瘤细胞类型的异质性可很大程度的影响治疗应答及耐药性。

在健康组织中，间质细胞是肿瘤发生的主要屏障，但是，转化肿瘤细胞的出现可引发关键性的改变，将其转化为可支持癌症进展的环境。这些变化涉及到一些细胞的协同作用，如成纤维细胞的聚集、免疫细胞的迁移、间质重构以及血管网络的最终形成。

肿瘤的内在遗传和表型变异，或肿瘤自身的异质性，如何影响肿瘤生长呢？通过对同一肿瘤内的遗传变异的识别，提示存在分支演变这一复杂事件。肿瘤内不同区域存的选择压力（如缺氧、酸度和生长因子的存在）存在差异，并可很大程度的影响肿瘤的发生。可以想象，给定的不同特征的肿瘤内环境，选择了可影响生存和扩张的突变，从而产生了肿瘤细胞异质性。

肿瘤间质在癌变中的作用，已被广泛综述。2013年9月，发表在《Nature》的该篇综述，作者简单地定义了肿瘤细胞的外部基质，讨论了它们是如何导致肿瘤的异质性。然后，作者回顾了与肿瘤内间质细胞类型相关的耐药机制。最后，作者讨论了针对肿瘤微环境所做的临床尝试，以及治疗肿瘤患者时，为了实现持久应答目前所面临的挑战。

尽管是肿瘤细胞的扩增产生了最初的损伤，即促使了肿瘤生态位的形成，但此环境下，是非转化细胞与肿瘤细胞共同进化，从而使两者不断参与到肿瘤发生的过程中。

1肿瘤相关成纤维细胞：正常成纤维细胞阻碍肿瘤的生长，但肿瘤相关成纤维细胞（CAF）则能促进肿瘤生长。与正常成纤维细胞相比，CAFs具有过度增殖、细胞外团块增生和独特的细胞因子分泌的特点（例如基质细胞衍生因子SDF1、血管生长因子VEGF、PDGF、HGF）。

2血管：肿瘤血管网络处于动态变化之中，可以限制肿瘤的生长。血管生成的不均衡，不同成熟度的血管（外膜细胞的覆盖率），与恶化的淋巴管覆盖导致的灌流障碍，这些因素的协同作用，共同导致了肿瘤表型的复杂性和间质压力的变异性。肿瘤血管分布杂乱无章，丧失了正常的功能，导致了局部缺氧和营养供给受损。

与血管床距离的不同所造成了的一定梯度，其对药物在肿瘤中的分布有至关重要的影响。血管网络的这种变化在肿瘤内产生了不同的微环境，导致肿瘤间和肿瘤内的异质性，最终影响临床结局。

3免疫细胞：T细胞活化涉及检查点信号通路的激活以及抑制，以及微调反应，防止过度损伤和自身免疫。在肿瘤中，一种直接抑制细胞毒性T细胞激活方的法是持续抢夺T细胞上的抑制性受体，如上调细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）和程序性死亡1（PD1）的配体。

一种间接抑制抗肿瘤T细胞应答的方法，则是生成免疫抑制的微环境。一旦肿瘤植入，肿骨髓源性抑制细胞群（MDSC）的扩大——中性粒细胞、未成熟树突状细胞、单核细胞和早期骨髓祖细胞的统称——意味着早期通过肿瘤和细胞趋化因子CAF分泌（例如，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，GM-CSF；或粒细胞集落刺激因子，G-CSF），肿瘤细胞启动了与免疫系统的内分泌通讯。

肿瘤招募免疫抑制细胞，不仅仅抑制了免疫反应，而且通过释放促血管生成因子（VEGFA，bFGF等），来诱导血管生成。MDSC能够直接抑制NK细胞的功能，并增加免疫抑制T细胞的数量。

尽管已经有针对非肿瘤细胞的治疗（如贝伐珠单抗抗血管治疗和免疫治疗）临床研究数据显示疗效很好，但是了解肿瘤微环境并应用于临床实践，仍然面临巨大挑战。这些挑战包括，分析肿瘤基质中的细胞成分，依据观察到的肿瘤的异质性来建立临床前模型，并阐明这种异质性与疗效、药物反应和耐药的关系。

除了上述的复杂性外，在肿瘤不同的发展阶段和在药物治疗之后，肿瘤基质发生的动态变化，还需要进行更深入的研究，而这又是另一个未被征服的领域。对这些非肿瘤细胞建模，并进一步研究，异常艰难。展望未来，我们唯一能够知道的是，深入研究肿瘤微环境的成分，需要整合多种临床前研究方法，甚至建立一种复合基因工程模型。

针对肿瘤微环境研发治疗策略，面临的另外一个重大的挑战是，基于目前我们对肿瘤应答反应的了解，未能发现一种可靠的生物标志物。比如，尽管抗血管生成药物贝伐珠单抗，已经显示可以延长多种实体瘤患者的生存，改善疗效，但尚未找到可预测疗效的生物标志物。瘤内和瘤间的巨大异质性，就解释了为什么针对肿瘤基质的治疗，寻找相关生物标志物举步维艰。异质性的存在、免疫细胞浸润程度的不同，也同样让寻找免疫治疗的生物标志物变得复杂和艰难。

在以上这些挑战的基础上，另外一个不得不面对的难题是，巨大的肿瘤异质性，导致我们并不知道什么时候以及如何对病人进行异质性评估。因为肿瘤细胞和肿瘤微环境的对话，在持续发生且在不断变化。考虑到病人接受多线治疗，有必要多次活检来评估和了解疗效，虽然这样的工作已经在开展，但对病人而言显然是增加了负担。

另外，用于评估实体瘤疗效的RESIST标准，是否适用于评估肿瘤微环境治疗后的应答情况？免疫治疗的出现更是对这一标准的适用性提出了挑战，因为患者在接受免疫治疗后可能存在肿瘤缩小延迟和假性进展。

对肿瘤微环境异质性的深入了解，将有可能帮助肿瘤学家发现新的治疗策略，以获得更好和更持久的病情缓解。但显然，这不是一件容易的事。

（选题审校：门鹏  编辑：贾朝娟）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：Nature. 2013 Sep 19;501(7467):346-54.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24048067