从脂肪肝到肝硬化、肝癌有多远？还要警惕哪些健康问题？《柳叶刀》详述自然病史

▎药明康德内容团队编辑

过去40年来，非酒精性脂肪肝病（NAFLD，俗称“脂肪肝”）已经成为全球最常见的慢性肝病，中国人群中NAFLD患病率也高于25%。尽管NAFLD起病隐匿，但最终可能发展为肝硬化甚至肝细胞癌。在NAFLD患者中识别出风险最高的人群是一项关键挑战，而认识到疾病进展的多样性及其影响因素，也有助于更好指导患者的诊疗。
近日，《柳叶刀》发表NAFLD综述文章，详述了NAFLD的流行病学、疾病自然史、以及现有诊疗手段和管理理念的最新发展。在今天的内容中，我们结合这篇综述，重点介绍NAFLD在各阶段的发展和疾病进展的危险因素，以及部分诊疗要点。

截图来源：The Lancet

NAFLD的发病

综述指出，NAFLD的主要病因是营养过剩，这会导致异常脂肪积累。在这种情况下会形成促胰岛素抵抗的促炎状态，进而导致异常脂解作用，新脂质生成不断增加，而脂肪酸向肝脏的传递并未减慢，久而久之，肝脏代谢能力将不堪重负。脂质代谢失衡会导致细胞应激、炎症小体激活和凋亡细胞死亡，以及随后的炎症刺激、组织再生和纤维生成。
NAFLD的致病机制受到多种代谢，遗传和微生物组相关因素的影响。比如遗传差异可影响约20%-70%的疾病风险，PNPLA3基因是与NAFLD易感性相关的最明确遗传变异。这些遗传变异也可能还会影响NAFLD的疾病，如冠状动脉疾病、肥胖。还有研究表明，NAFLD患者的肠道菌群组成发生变化。

病情恶化普遍多快、风险多高？

需要明确的是，NAFLD包括一系列疾病过程：从非酒精性单纯性肝脂肪变（NAFL），可发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），逐渐引起肝纤维化，最终可能发展为肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌。
▲NAFLD的疾病谱：NAFL – NASH - 代偿期肝硬化 - 失代偿期肝硬化。NASH和肝硬化可进展为肝细胞癌。*纤维化消退。（图片来源：参考资料[1]）

配对肝活检样本的研究为疾病进展率提供了重要数据。尽管在NAFL或NASH阶段都可能发生纤维化，但在NASH患者中纤维化进展的速度更快，这很可能是由坏死性炎症（necroinflammation）驱动的。对配对肝活检样本研究的Meta分析表明，对于NASH患者，平均7.1年纤维化分期会加重一个等级（从0期[无纤维化]逐渐发展到4期[肝硬化]）；而对于NAFL患者，纤维化分期每加重一步平均需要14.3年。
NAFLD的自然发展过程是可逆的，从NAFL到NASH到代偿期肝硬化的这三个疾病阶段，以及纤维化进展程度，都可以发生双向变化。
尽管如此，纤维化，尤其是晚期纤维化（3-4期），将是肝脏相关结局恶化和总死亡率升高的关键预后指标。一项包含4428例NAFLD患者的荟萃分析显示，4期纤维化（肝硬化）患者的全因死亡率是无纤维化患者的3.42倍，肝脏相关死亡率是前者11.13倍。
从代偿期肝硬化发展为失代偿期疾病（例如出现腹水、肝性脑病或胃食管静脉曲张破裂出血），并伴有门脉高压或肝功能衰竭，这一进展过程的年发生率约为3%-4%。
肝硬化也是肝细胞癌发展的最强危险因素。NASH肝硬化患者每年肝细胞癌发病率为10.6例/1000人-年。而在没有肝硬化的情况下，肝细胞癌的总体风险非常低，发生率为0.08例/1000人-年。
需要注意的是，NAFLD患者在几十年后、甚至肝硬化发展之后才得到诊断并不少见。除非患者有门脉高压的证据（例如脾肿大和血小板减少症）或出现肝相关并发症，否则通常难以识别出NAFLD。此外，NASH和纤维化通常有着共同的发展趋势，但在肝硬化阶段，脂肪变性或HASH特有的特征将不再明显。因此，大多数隐源性肝硬化（指原因不明的肝硬化）患者，如果合并有代谢疾病、又无其他已知肝病的，可能实际也患有NASH，只是临床特征不再明显。
由于患病率高，NAFLD已经成为终末期肝病的第二大主要原因。在美国等待肝移植的成年人中，NAFLD也是第二大最常见的原发性肝癌病因。在欧洲，NAFLD现在占每年移植病因的8.4%。疾病自然史和模型研究同样表明，由于NAFLD而患有晚期肝病和肝细胞癌等不良结局，不仅患者总数在增加，NAFLD这一病因在所有这些疾病中的占比也在增加。

加快病情发展的危险因素

在大多数患者中，肝脏疾病是稳定或缓慢进展的，不会很快导致肝硬化或肝脏相关死亡。然而，一小部分患者会发展为晚期肝纤维化，并有可能发展为晚期肝病和肝细胞癌。不同患者的疾病进展速度和临床结局各不相同，这可能是由于驱动疾病发展的因素不同。
比如，合并疾病会加速病情进展。文章特别指出，2型糖尿病与晚期纤维化、肝硬化相关并发症和肝病死亡风险增加两倍以上有关。肥胖（BMI > 30 kg/m2），血脂异常（HDL-C偏低、甘油三酯偏高）和高血压，也与严重肝病的风险增加相关，尽管影响程度小于2型糖尿病。此外，胰岛素抵抗、垂体机能减退也是危险因素。60岁以上NAFLD患者也比年轻患者患晚期纤维化的风险更高。
从生活习惯来看，摄入果糖、胆固醇、酒精也会促进疾病进展，锻炼和咖啡则有保护作用。此外，一些基因也会影响疾病发展，PNPLA3基因与NAFLD严重程度、肝细胞癌的发展以及死亡率有关。

但NAFLD患者的主要死因还不是肝病

尽管NAFLD患者面临着进行性肝病的风险，但值得注意的另一点是，NAFLD患者的主要死亡原因是心血管疾病，其次是肝外恶性肿瘤（如结直肠癌或乳腺癌）。
尽管目前尚不清楚NAFLD在多大程度上直接影响心血管疾病的发展，但NAFLD和心血管疾病共有一些心脏代谢危险因素，这些因素可能会导致死亡。比如，NAFLD与某些代谢疾病（尤其是2型糖尿病和高血压）之间存在双向关联。
与普通人群相比，NAFLD患者发生癌症的风险高1.9倍，特别是肝癌、胃肠道肿瘤和子宫癌。其背后的生物学机制，可能NAFLD与内脏肥胖和慢性低度炎症存在关联。

病情评估和诊疗

合适的评估有助于更好管理患者风险。
目前，临床最常用腹部超声检查来诊断NAFLD，但腹部超声对轻度脂肪变性敏感性较低，晚期纤维化也会影响观察所见。通常，肝活检是组织学检查脂肪变性、炎症、肝纤维化程度并诊断NASH的“金标准”，但因其有创，并不适合广泛应用。
现有非侵入性检测包括：

  • 纤维化评分模型：NAFLD纤维化评分（NFS），Fibrosis-4（FIB-4）指数等。

  • 血液生物标志物：增强型肝纤维化（ELF）评分已在多项横截面研究和临床试验中进行了测试，Pro-C3也已用于早期临床试验。

  • 基于超声的弹性成像来评估肝硬度：瞬时弹性成像已得到广泛评估和应用。

  • 综合评分：FAST评分和NIS4模型。

在诊疗方面，目前尚无获批的NASH治疗方法，文章强调，NASH的管理应采用整体方法，力求将心血管疾病风险降至最低，并减少脂肪变性和全身性炎症的危险因素。在基础代谢疾病控制的同时，健康生活方式和减轻体重对于预防和治疗NAFLD至关重要。
体重减轻超过5%–7%，可以减少肝脏脂肪含量、减轻脂肪性肝炎；体重减轻超过10%时，大部分人甚至都可以减少纤维化，无论采用何种减肥方法。而且，体重减轻还可改善NAFLD及其所有相关的心脏代谢合并疾病，从而有助于预防心血管和恶性肿瘤的风险。
而对于未患病人群，改善饮食、坚持锻炼同样能够降低NAFLD的患病风险，即便在高遗传风险的人群中也是如此。
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