女性雌激素与偏头痛的临床综述

• 2015-03-18 08:55:25

• 凯凯

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近日，Current Opinion in Neurology 杂志发表一篇最新综述，详细、系统地回顾了最近 18 个月内的研究成果，从而深入探讨偏头痛与雌激素——女性体内主要性激素间的关系。具体内容如下：

近几年大量研究提示，头痛（尤其是偏头痛）的流行病学以及临床特点具有性别差异。性别差异可能涉及多种因素，包括生物学及社会心理学因素。而在众多生物学因素中，雌激素可能占据主要作用。除男女性别差异外，女性激素状态不同（整个月经周期，服用 / 未服用激素避孕药），则相应偏头痛的发病率与疾病特征也不同；这进一步强调性激素对头痛具有重要作用。

尽管偏头痛与性激素间的关系已被反复验证，但相关病理生理机制仍未被完全阐明。而对许多临床医生来说，避孕药仍是偏头痛，尤其是先兆性偏头痛（MwA）的发生根源。因此，本综述对近期评价偏头痛中性别差异的流行病学数据进行简单探讨，然后详细、系统地回顾了最近 18 个月内发表的相关研究，最后简要探讨未来的研究方向。

研究方法

作者使用“雌激素 / estrogen”“雌二醇 / estradiol”“雌酮 / estrone”“性激素 / sex hormone”或“头痛 / headache”“疼痛 / pain”与“偏头痛 / migraine”等关键词, 在 Pubmed 数据库内进行系统检索；将文献列表中的相关文章纳入回顾范围。

纳入评估雌激素与偏头痛间关系的一般人群研究（横向 / 纵向）、门诊病历、人体临床试验以及动物研究。一般疼痛、一般头痛症以及其它头痛亚型中性激素作用的研究被排除。另外本综述只纳入 2012 年 4 月到 2013 年 10 月间发表的文章。

头痛中的性别差异：流行病学研究

一项广泛的、全球性的研究证实头痛，尤其是偏头痛，在女性中的发病率高于男性，这同之前研究的结果一致。2013 年，来自纽约阿伯特爱因斯坦医学院的 Buse 博士等研究者开展了美国偏头痛发病率及预防研究（AMPP），分析了超过 160000 名（≥12 岁）受试者的数据，再次充分证明与所有年龄段的男性相比，女性中偏头痛的发病率更高。

在 18-29 岁年龄段间，女性与男性发病率比值高达 3.25。相似的，与男性相比，偏头痛可能在女性中更普遍。之前有研究报道，这种趋势在不同种族间保持一致。另外，尽管男性与女性头痛的严重性与频率相似，但女性更倾向于出现偏头痛相关症状以及偏头痛相关残疾。

头痛中的性别差异：影像学研究

偏头痛中的性别差异，除具有流行病学证据外还存在结构与功能性证据（通过脑部 MRI 检查）。尤其是来自哈佛医学院的 Maleki 等研究者，通过高场强 MRI 对男性、女性偏头痛患者以及健康对照组进行比较。与另外两组相比，女性偏头痛者后脑岛、楔前叶更厚。而健康男性与男性偏头痛患者的皮层厚度没有差异。

进一步使用功能性 MRI（fMRI）检测，相比于偏头痛男性患者，偏头痛女性患者的杏仁核以及海马区对伤害性热刺激反应更强烈。女性偏头痛患者存在的解剖学差异, 并非由于性别或偏头痛疾病单独作用所导致（研究者将女性偏头痛患者与女性健康对照群体以及男性偏头痛患者进行比较）。

因此，可以假设性别（女性）及偏头痛的联合作用，导致大脑解剖结构以及感官反应的改变，最终导致偏头痛临床特点的差异（如流行病学所示）。然而，Maleki 博士的研究没能直接确定性别、偏头痛疾病状态与大脑解剖学差异间关联的方向性，特异解剖结构的改变以及女性性别，也有可能增加偏头痛发展的风险。

偏头痛中性激素的作用

上述数据显示，尽管男性与女性均可能罹患偏头痛，“男性偏头痛”与“女性偏头痛”却因性别不同而具有不同的临床特征，这种性别差异最可能受性激素的影响。另外，生育年纪的女性偏头痛发病率更高，而青春期前和绝经期后发病率较低，这种现象，至少部分可以由性激素状态解释。整体来说，在性激素与偏头痛领域的研究多种多样，包括动物与人体研究。

雌激素与 CNS

非妊娠女性中的雌激素主要由卵巢产生，乳房、脂肪细胞、肝脏、肾上腺产生较少。相比于年轻女性，男性中雌激素水平较低但较为恒定。女性雌激素水平，有随年龄进展而逐渐下降的趋势 --- 以至于 60 岁男性中雌激素的水平为是绝经后女性（未摄取雌激素）的 3 倍之多。另外，逐渐增多的数据表明男性、女性中雌激素参与多种生理机制及病理进程 -- 稳态、记忆、疼痛等。

非妊娠期女性的三种主要雌激素为雌二醇（E2）、雌酮与雌三醇（E3），其中雌二醇活性最高。雌激素至少可以通过 3 种特定途径作用于大脑，包括外周雌激素直接扩散到 CNS 内，通过脑内芳香化酶将睾酮及雄烯二酮催化为雌激素，或是脑内胆固醇重新合成雌激素。

在脑内，雌激素通过结合到雌激素受体上而发挥作用，后者主要定位于细胞核或细胞胞浆，调节基因转录与蛋白合成；雌激素还可以通过非基因组作用模式发挥作用。近期数据提示，人脑内雌激素受体的转录活性具有细胞特异性。

动物水平研究

评估偏头痛的动物模型存在许多限制。譬如，大多研究以雄性动物为主，可能无法代表这种女性为主的疾病。考虑到这些限制，近期发表的两项研究使用了两种不同啮齿类动物（大鼠）偏头痛模型。

来自意大利帕维亚大学的 Greco 博士等研究者，使用硝酸甘油 (GTN) 诱导的大鼠偏头痛模型，试图评估雌激素对大鼠偏头痛的影响。在发情前阶段，对完整雌鼠进行测试（主要依据于雌激素高峰期），结果显示与雄性大鼠相比，雌鼠下丘脑视上核、室旁核以及三叉神经核尾侧等区域的 NTG- 诱导神经元活性增加。

尽管卵巢切除的雌性大鼠，上述区域神经元活性显著降低，但慢性腹腔注射雌激素可以使活性回复到完整雌鼠的水平。相比之下，去势雄性大鼠，同完整雄性大鼠相比，只显示三叉神经核尾侧区域的活性抑制。

另一项研究使用了偏头痛大鼠脑膜炎症模型，检测硬脑膜肥大细胞活性。来自哈佛医学院的 Boes 博士等研究者证实，完整雌性大鼠中的硬脑膜肥大细胞活性均高于完整雄鼠，除外发情前阶段（雌激素达最高峰）。另外，与发情前期（雌激素达峰值）或发情间期 2（雌激素上升）相比，发情间期 1（雌激素水平低）和发情期（雌激素水平更低，逐渐下降）肥大细胞密度更高。

尽管卵巢切除的雌性大鼠肥大细胞密度降低，但同安慰剂治疗相比，卵巢切除后皮下注射 E2，会显示有硬脑膜肥大细胞密度的回升。有趣的是，同时注射孕激素与 E2，将会削弱单独注射 E2 时的效果 --- 硬脑膜肥大细胞密度增加。Boes 博士等，还报道了 E2 的疗效具有时间特异性，注射 E2 后 24h、48h 硬脑膜肥大细胞密度增加明显，而 72h 消失。

上述两项研究的结果看似矛盾，Greco 等研究者，证实发情前期雌性疼痛敏感性将会增加（增加 fos 活性）。而 Boes 博士研究显示，发情前期疼痛敏感性水平相对较低（肥大细胞活性降低）。但 Boes 博士的研究显示，尽管疼痛反应在高雌激素阶段（发情前期）较低，但对低雌激素水平大鼠（卵巢切除）皮下注射雌激素后会使疼痛反应增加。

这些矛盾的数据，可能主要由于大鼠中特异激素水平的鉴定较为困难。另外，将动物研究成果推及到人类的难度很大，因为大鼠的发情周期基本为 4 天—几个小时就会出现雌激素水平处于峰值或谷底的差异。而且雌激素受体不同可能导致雌激素的效果不同，因此需要进一步研究偏头痛或头痛大鼠模型中的雌激素受体。

人体研究

大多人体研究评估了雌性激素对偏头痛的作用，记录内源性激素变化的数据（月经 / 更年期）或使用外源性激素（避孕药物或激素替代治疗）来模拟可控性的激素状态。人体研究中最明显的缺点是无法真正控制每个受试者的激素水平。尤其，避孕药对激素水平的影响因药理学、给药途径、是否成功抑制排卵而异。

尽管大多复方激素类避孕药 (CHCs) 会导致雌激素浓度高于正常月经周期。但如果超低剂量的 CHCs 能够抑制排卵，则雌激素浓度将低于正常月经周期。

因此，临床医生应该检测可用的数据，并谨记激素治疗的剂量与类型，从得到合适的结论。另外，不同性激素之间的关系（雌激素、孕激素、睾酮等）是复杂的，应该整体考虑，旨在合理评估头痛中雌激素的作用。最后，大多研究只对少量受试者进行评估，这限制了得出肯定结论的可能性。

一．关注内源性性激素变化的研究

近期一项横向研究，评估了女性偏头痛或紧张性头痛（TTH）中内源性激素的变化情况。研究中，Karli 博士开展了一般人群观察性试验，对 18-65 岁之间的 1333 名女性进行评估。受试者需要回答的问题包括：月经、妊娠、摄取口服避孕药、绝经期以及它们对头痛的影响。

偏头痛患者在月经期出现头痛的可能性为 TTH 患者的 3 倍之多。尽管之前数据提示，对于有偏头痛的女性来说妊娠有保护作用，尤其在妊娠晚期；但妊娠并未影响偏头痛或 TTH 的疾病特征。

另外，尽管口服避孕药的类型或剂量的使用未被报道（方法论局限性），但有报道称，口服避孕药可能与更严重的偏头痛相关，而非 TTH。最后，相比于 TTH 患者，大多偏头痛患者绝经期症状会有所改善。

总之，该研究提供了些许新线索—不同类型头痛间有性别差异，并且证实，偏头痛患者对激素水平变化的敏感性高于 TTH 患者。另外，更年期卵巢合成雌激素的水平恒定（尽管水平很低），通常与偏头痛的改善相关。

二．关注于外源性性激素作用的研究

外源性激素也能够影响头痛。尤其在注射雌激素的男变女变性人中，雌激素和头痛的发展及恶化相关。另外，雌激素的突然下降一直被认为是偏头痛的诱发因素。近期有两项研究评估了戊酸雌二醇 / 地诺孕素（E2V/DNG）对头痛的影响。两项研究均证实，E2V/DNG 组受试者，头痛频率及头痛药物使用均下降。

尤其，在一项多中心、随机、双盲研究中，Macias 博士等评估了在 18-50 岁间的 223 名女性 -- 接受 E2V/DNG 治疗 6 个周期，而对照组纳入 218 名女性接受传统乙炔雌二醇 / 左炔诺孕酮方案 (乙炔雌二醇 20μg /LNG100μg) 。

E2V/DNG 组受试者，第 6 个周期的头痛频率及强度均下降（与基线期相比）。另外，和乙炔雌二醇 / 左炔诺孕酮组相比，E2V/DNG 组与 22-28 天内急救药物使用的减少相关。有趣的是，有报道称同基线期相比，研究末期乙炔雌二醇 20μg /LNG100μg 也可改善头痛强度，但程度较小。

第二项基于门诊的前瞻性研究，纳入了 32 名年龄 >35 岁的女性月经相关性偏头痛（MRM）患者。和基线期相比，E2V/DNG 治疗后第三个以及第六个周期偏头痛的发作次数、持续时间、疼痛严重程度均显著下降。整体说来，这些研究证实—雌激素（内源性 / 外源性）可以导致偏头痛患者头痛模式的改变。避免大规模雌激素水平的下降可以改善 MRM 或其它雌激素下降性偏头痛。

另外，先兆性偏头痛（MwA）也和雌激素的改变相关，雌激素浓度越高发病率越高。先兆性偏头痛频率与卒中风险增加相关。

Calhoun 博士等研究者通过基于门诊病历的回顾性研究，评估了 23 名女性 MwA 及 MRM 患者，经阴道避孕环给药周期延长后，可见先兆性头痛频率下降。剂量为 15μg 乙炔雌二醇 /0.12mg 依托孕烯 /24h。延长周期以确保超低剂量 CHC 能够抑制排卵，从而导致雌激素环境低于正常月经周期。治疗后，先兆频率的中位数从 3.23 降为 0.23， MwA 以及 MRM 症状也发生显著的改善。

三．遗传学研究

上述研究均着重于不同激素状态下，疼痛以及偏头痛相关症状。近期一项研究，评估了雌激素受体以及偏头痛间的遗传相关性。研究者通过对诺福克岛人口遗传学进行评估 --- 该地区人群血缘水平及生活方式同质性水平较高，而且偏头痛发病率也较高。对 600 名受试者进行血清检测以及问卷调查，鉴定了 76 名偏头痛患者。

研究者鉴定出至少 10 种与偏头痛相关的雌激素受体 -1 基因。

治疗注意事项以及未来研究方向

尽管日益增多的证据支持性激素在头痛，尤其是偏头痛中具有重要作用。但是性激素影响偏头痛的具体机制，尚未明确。

雌激素对头痛的作用涉及很多因素，包括 CNS 中直接进行细胞或基因修饰，以及潜在对情绪或疼痛感知的不同影响。另外，不同性激素（雌激素 / 睾酮）之间的作用是复杂，因此未来研究应该着重于探究性激素之间的相关性，而头痛的研究也应该考虑这些相互作用。另外，疼痛、先兆性偏头痛也受性激素的影响。

尽管人体研究显示超低剂量的 CHC，可以降低先兆性频率，但专家强调抑制排卵的重要性 --- 是降低先兆性频率的关键先决条件（因此这些超低剂量药物，并非简单放大内源性激素水平）。许多女性拒绝使用 CHCs 进行治疗，部分由于美国妇产科医师协会（ACOG）之前发布的指南 -- 反对 CHCs 用于先兆性偏头痛，并且由于缺少国际或美国头痛协会的郑重声明与指南。

Calhoun 博士近期的研究成果，证实使用新型超低剂量方案，可以降低先兆频率：指向个体化方案，开展更大型、确证性研究来建立 MwA 中更安全的 CHC 使用方案；并且促进美国与国际头痛协会以及 ACOG 探讨是否应修改 ACOG 发布的指南。

结论

目前文献一致性提示，头痛，尤其是偏头痛在女性（特别是生育年龄）中的发病率高于男性。近期研究显示头痛特征、CNS 解剖结构以及 fMRI 检测的功能活性，在不同性别的偏头痛患者中不同。尽管导致这些差异的原因是复杂的，但大量证据支持雌激素是重要的原因之一。

近期研究同样支持，MRM 可能由于雌激素浓度的下降而诱发，因此最小化下降程度，可能有助于阻止头痛。有限数据提示，特定 CHC 处方的应用，可以减轻 MRM 以及 MwA 患者头痛频率。

雌激素在偏头痛中作用的研究应该持续进行，并且仍需证实 CHC 在偏头痛（包括先兆性偏头痛）中的作用。另外，需阐明不同激素的作用以及激素间复杂相关性（雌激素、孕激素以及睾酮），这对头痛的研究尤为重要。