一个被常规治疗耽误的ALK融合驱动的肾乳头状癌的案例分析

这是一个肾乳头状癌的病人，基因检测显示EML4-ALK基因融合，突变的丰度为8.65%，MSS，TMB为1.852Muts/Mb。

以下是基因检测结果：

很显然，这是一个EML4-ALK基因融合驱动的肾乳头状癌，BRAC2错义突变属于意义不明的突变。治疗方案建议ALK抑制剂色瑞替尼或艾乐替尼，联合或不联合抗血管生成药。很遗憾，临床医生并没有遵循基因检测的结果，采用拓益+仑伐的方案，并联合溶瘤病毒局部注射，疾病始终处理进展的状态。

ALK基因位于2号染色体短臂位置，在人体胚胎期特定组织中常活跃表达，通过细胞内转录翻译合成ALK蛋白，接受到组织信号和胞外配体后，激活胞内下游信号通路，促进细胞分裂增殖。ALK在特定时期特定组织行使完功能后即被关闭，因而成人体内ALK基因处于休眠状态，亦不表达蛋白。当细胞受损或外界条件诱导时，发生基因突变，临位EML4基因断裂倒位插入ALK20号外显子位置，生成新的EML4-ALK融合基因，该基因合成的EML4-ALK蛋白可以在不接受组织信号和配体的情况下，异常激活下游信号通路，在抑癌基因失活的同时，促使细胞不断增殖，人体发生癌变。后来在多个癌症中发现，是强力的致癌驱动基因。

EML4与ALK的基因序列在2号染色体短臂上方向相反,相隔12 Mb，融合时须二者之一反向与对方相接。

ALK和EML4融合时，所有ALK基因融合都发生在20号外显子编码的一段序列，而EML4断裂点则表现出多样性，已经检测到的断裂点有2/6/13/14/15/17/18/20号外显子，形成多种EML4-ALK融合基因型，它们中大部分被证实有促进肿瘤生成的活性。

不同的融合形式与ALK抑制剂的敏感性有关。

ALK和EML4的融合基因能够产生一种具有致瘤活性的融合蛋白即EML4-ALK融合蛋白，该蛋白由EML4的氨基末端与ALK的胞内近薄膜部分的激酶域结合所形成，EML4的氨基末端部分对ALK激酶域的本构二聚作用，导致下游信号通路如AKT，STAT3和膜外信号调节激酶1和2(ERK1/2)的异常激活，使细胞增殖，永生化和骨架及外形的改变。

世界卫生组织2016年版将间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排相关肾细胞癌(ALK-RCC)列为一种新兴的肾脏肿瘤实体。识别ALK-RCC很重要，因为ALK抑制剂已被证明在治疗中是有效的。据一项小样本的研究，在87例肾透明细胞癌中，检测到2例存在ALK融合。另一项研究表明ALK融合在<1%的肾癌和3.8%的儿童和年轻人的肾癌中被发现。

虽然ALK融合在肾癌的突变比例很低，随着NGS测序的广泛应用，会有越来越多的ALK融合的肾癌类型被发现，优先考虑ALK抑制剂才是符合精准治疗的理念，而不要被所谓的指南牵着鼻子走。

参考文献：

Chang Gok Woo, Seok Jung Yun, Seung-Myoung Son, Young Hyun Lim, and  Ok-Jun Lee   Characteristics of Renal Cell Carcinoma Harboring TPM3-ALK Fusion  Yonsei Med J. 2020 Mar 1; 61(3): 262–266.