肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）: 有望用于多种实体瘤
迄今为止，CAR T已成为细胞免疫治疗领域的主导，FDA批准了针对多种血液系统恶性肿瘤的3种药物。然而，在实体瘤中，CAR T疗法尚未普及。
实体瘤中有望获批的细胞疗法是：肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。尽管TIL产品在转移性黑素瘤患者中显示出令人鼓舞的活性，但由于制作耗时且费用昂贵，应用有限。然而，TIL的持久吸引力在于，他们已经受过训练以识别患者的特定肿瘤抗原，并且与CAR T细胞不同，不需要进行基因工程改造。
目前Lovance Biotherapeutics公司已经开发了几种TIL：Lifileucel（LN-144）对经先前治疗的转移性黑色素瘤患者，包括免疫治疗的患者，产生临床应答。同时，LN-145以及Moffitt癌症中心开发的TIL临床试验数据，提供了TIL治疗在其他类型的实体瘤中活性的证据。LN-144治疗转移性黑色素瘤和LN-145治疗子宫颈癌已开始向FDA申请监管批准，那也意味着基于TIL的疗法将很快进入临床。
TIL疗法是过继性细胞转移的一种形式，它利用了癌细胞的潜在基因组不稳定性，从而导致了遗传突变的积累，从而产生了抗原，这种抗原的表达仅限于肿瘤（新抗原）。识别这些新抗原后，细胞毒性T淋巴细胞（CTL）被激活，从而引发抗肿瘤免疫反应。已经在癌症患者的血液和肿瘤组织中发现了肿瘤特异性CTL。后者称为TIL，可在识别其同源配体后参与杀死肿瘤细胞。
就TIL的密度而言，各类型癌症之间存在显着的异质性，部分基于此指标，肿瘤在免疫学上被广泛归类为“热”或“冷”。尽管在几种癌症类型中高度的淋巴细胞浸润与良好的预后相关，但肿瘤已发展出多种抑制免疫反应的机制。免疫疗法的目的是扩大或重建患者的抗肿瘤免疫反应。
CAR T细胞疗法的替代方法是从肿瘤中获取TIL。作为已经遇到癌细胞的多克隆库，TIL富含针对多种肿瘤抗原具有天然反应性的T细胞。因为TIL直接来自患者自身的肿瘤，所以它们代表了个性化治疗的形式。
TIL疗法
TIL疗法始于1980年代后期，是美国国家癌症研究所（NCI）的开创之作，尤其是Steven A. Rosenberg博士。在一系列开创性研究中，从已从转移性黑素瘤患者中切除的肿瘤组织中提取了淋巴细胞。这些淋巴细胞在体外迅速扩张，然后重新注入同一名患者后，可以诱导肿瘤消退。TIL治疗一直使黑色素瘤患者的客观缓解率（ORR）达到40％至50％，其中包括10％至20％的患者的完全缓解率（CR）。这些CR通常可持续3到5年。
尽管取得了这些令人印象深刻的结果，但TIL疗法尚未商业化，主要是因为制造过程的成本高昂且复杂，并且由于免疫检查点抑制剂治疗转移性黑素瘤效果更好，从而使得TIL黯然失色。
TIL的生产过程始于切除1个或多个肿瘤病变，将切除的组织切成多个较小的碎片，然后在富含白介素2（IL-2）的生长培养基中培养这些碎片，从而促进TIL的生长。从肿瘤切除到TIL产物的总时间为5至7周。输注TIL之前，患者应先进行淋巴清除条件疗法，以优化TIL引入的环境，主要是通过消耗免疫抑制细胞来进行，这可以通过用环磷酰胺和氟达拉滨进行化学疗法和/或全身照射来实现。由于TILs识别特定于患者肿瘤的抗原，因此其引起脱靶毒性的可能性比CAR T少。
推进TIL治疗
具有持久疗效和有限毒性的真正个性化治疗的前景，因此TIL治疗已经产生了持久的吸引力。继续推进其临床开发的努力主要集中在减少生产时间上。目前，Lovance Biotherapeutic简化流程仅需22天。
C-144-01试验（NCT02360579）是Lifileucel（LN-144）的多队列2期临床试验，用于转移性黑色素瘤患者，这些患者至少接受过1种先前的全身治疗，包括免疫检查点抑制剂。结果显示66位患者中，ORR为36.4％，有2个CR，平均随访18.7个月。
另外的75名患者入选了该研究的队列4，该队列旨在支持Iovance希望尽快提交的生物制剂许可申请。初步结果显示，在中位随访5.3个月后，对68例可评估患者的ORR为32.4％，包括1 CR。
TIL用于实体瘤
TIL的研究一直集中在黑色素瘤上，但是研究人员已经成功地从多种其他肿瘤类型中生长出TIL。已有转移性结直肠癌，胆管癌和乳腺癌患者持续缓解的病例报道。
另外，莫菲特癌症中心的TIL证明了从转移性非小细胞肺癌（NSCLC）中分离TIL的可行性，并显示出令人鼓舞的临床活性。在这项1期临床试验（NCT03215810）的结果中，转移性肺癌在Opdivo后出现进展迹象，20例患者中，2名患者获得了持续的CR，将近1年。在另外的新病灶出现后，另外3例患者实现了临床缓解，并在TIL输注后6个月至17个月之间进行了局部消融治疗，并得以维持。
同时，正在进行的2 C-145-04期临床试验（NCT03108495）中正在对转移性或持续性宫颈癌患者进行LN-145评估。在27例患者中，ORR为44.4％，有3个CR。中位随访7.4个月未达到中位缓解时间。根据这些数据，LN-145被FDA授予了治疗宫颈癌突破性疗法和快速通道称号，Iovance计划使用C-145-04试验结果来支持宫颈癌患者的批准申请。
挑战依然存在
尽管前景广阔，但对TIL治疗的广泛临床实施仍存在挑战。许多肿瘤类型的免疫原性不是很高，TIL的数量受到限制或在肿瘤微环境中受到免疫抑制因子的限制，从而限制了它们的细胞毒活性。
Iovance正在开发LN-145-S1，这是一种TIL产物，它从肿瘤浸润中表达PD-1的细胞亚群中扩增而来，可以选择对肿瘤具有反应性的CD8 + T细胞。同样，人乳头瘤病毒（HPV）选择的TIL该产品得到开发，在18例HPV相关宫颈癌患者中产生的ORR为28％（NCT01585428），两名患者持续进行CR，持续超过4年。
Achilles Therapeutics正在开发ATL001，可选择性地富集靶向克隆新抗原的T细胞，T细胞起源于癌症发展的早期阶段，存在于所有癌细胞中。
为了克服免疫抑制性肿瘤的微环境，已对TILs进行了基因修饰，使其表达TGF-β受体的显性负型，这有助于TIL抵抗TGF-β的T细胞抑制作用。该TIL产品目前正在临床试验中进行评估（NCT01955460，NCT02650986）。另外，研究人员已经用编码趋化因子受体的基因转导了TIL，以促进细胞归巢到肿瘤部位。
微信号：auromcs