小心落入阿尔茨海默病的诊断误区！
作者：北京协和医院神经科 刘彩燕 高晶
阿尔兹海默病(AD)虽然是最常见的老年期痴呆类型，但是其诊断并不是想象中那样简单。在临床实践中，有些门诊仅根据简易精神状态评价量表（MMSE）原始得分就诊断AD，还有将其他老年期痴呆类型或正常颅压脑积水误诊为AD，影响正常诊断，为患者带来困扰，贻误治疗时机。
案例简介
患者男性，73岁，记忆下降、行走不稳1年余，外院MMSE测试得分为21分，服胆碱酯酶抑制剂治疗。来我院查脑积水专项磁共振成像（MRI），发现埃文斯（Evan）指数＞0.3，脑凸面蛛网膜下腔变窄，胼胝体角小于90度，脑脊液放液试验阳性，诊断为正常颅压脑积水（iNPH），行腹腔脑室内引流术，术后症状改善。
AD诊断标准的发展历程
最初1984年版的AD诊断标准主要依据临床症状，那时AD的病理改变在患者生前体内还无法检测，所以确诊只能通过尸检。随着MRI、脑脊液生物学标志物以及β淀粉样蛋白（Aβ）-正电子体层摄影（PET）的出现，新的AD诊断标准得以制定。
无论是国际工作组（IWG）的标准还是美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病学会（NIA-AA）标准，都认为AD存在很长的痴呆前期阶段，伴有Aβ和神经变性病生物学标志物的轻度认知障碍被认为是AD的前哨表现。
生物标志物预示AD病理学改变可能性的证据分为高、中、低级别；同时，临床症状中的记忆损害不再是必要条件，一些不典型表现如果伴有生物学标志物阳性，同样符合AD诊断标准；AD临床前期和AD风险人群被定义为有AD病理学改变证据的认知正常的个体。
AD诊断之“坑”
在临床实践中，有些门诊常常根据MMSE的原始得分就诊断AD，给患者造成不必要的困扰。其实，在不同的年龄和教育背景下，认知测评的正常值差别很大。如果1名文盲患者的MMSE测验分数为23分，生活能力没有改变，他的认知尚在正常范围；如果1名大学教授的MMSE测验分数为23分，就已经达到痴呆程度。
另外，注意患者日常生活能力的改变也非常重要。如果患者MMSE测验分数很低，但日常生活能力保留，就需要怀疑是否存在语言障碍，应进一步做失语症相关检查。
因此，不能单纯根据MMSE得分进行AD诊断，要有完善、系统的认知功能评价作为保障。此外，影像学也是AD诊断的常用工具之一，但海马萎缩并不是AD诊断的必要条件，特别是小于65岁的早发型AD，往往顶叶萎缩更明显。
在记忆门诊的临床工作中，遇到的患者主要包括3种类型：主观认知功能障碍、轻度认知功能障碍以及痴呆。正规的认知功能评价，结合影像学和生物学标志物，才能给予患者准确的诊断。
AD诊断之“玄机”
认知功能评价
患者的体征确认除了常规的查体、神经系统检查外，最重要的是神经心理测评和精神行为评价。神经心理测评需要被试者的配合，所以测试时应在安静的相对舒适的环境下进行，还要注意确保被试者的视力、听力能够保障良好沟通。在正式测试前，主试者要和被试者简单交流，创造合适氛围，缓解被试者的紧张。
认知功能的测评可分为不同层次，尽管2011年痴呆诊断标准中提出，如果临床症状典型，MMSE筛查结果明确的患者即可临床诊断为痴呆。但是实际临床工作中仍需要坚持认知筛查测评后的梯度递进认知评价，因为患者及其家属并不了解认知功能的不同方面，可能把语言障碍导致的找词困难、失读、失写、失认都描述为记忆障碍。只有经过详细的认知功能评价才可以正确评价不同方面的认知障碍，这不仅有助于及时的鉴别诊断，也有利于照料指导。
在笔者所在科室，详细的神经心理评价选用有中国正常值的诸多测验，每项认知功能选择3个以上分测验。在进行综合评价后，根据患者具体情况，如果语言问题突出，再进行失语症专项评价，如果视空间功能异常突出，再进行相关专项评价。
在门诊较为方便实用的筛查测验是微小认知测验（Mini-Cog）。它仅仅包括瞬时记忆、画钟测验和延迟提取，操作简易耗时少，但敏感性、特异性都相对较好。接受度最广并且可以用来进行疗效评价的门诊筛查测验是MMSE。近几年在北美和亚洲得到广泛应用的蒙特利尔认知评估（MoCA）也有较高的敏感性。我们在进行筛查测验的同时，还进行日常生活活动（ADL）以及焦虑与抑郁量表（HAD）评价，以明确患者是否同时存在焦虑和抑郁情绪障碍。
影像学检查
每位AD患者在诊断过程中需要接受至少一次结构影像学检查。颅脑MRI和CT可以排除导致痴呆症状的继发性颅内疾病（如肿瘤、硬膜下血肿）。脑叶萎缩的区域也为诊断提供依据，例如，额颞叶痴呆（FTD）的大脑前部可见额叶和颞叶萎缩明显，其中，行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）可见右侧颞叶萎缩明显，语义性痴呆（SD）可见左侧颞叶萎缩显著，进行性非流利型失语以左侧额叶萎缩突出。对于AD型痴呆，MRI可检出颞叶萎缩以及海马萎缩，对于诊断早发性AD顶叶萎缩更有价值。
氟脱氧核糖（FDG）-PET是检测神经元和胶质细胞的糖摄取情况，对于突触功能异常很敏感。如果患者FDG-PET结果正常，几乎可以排除神经变性疾病。AD患者的FDG-PET会显示颞顶及后扣带回的低代谢，而FTD患者则表现为大脑前部或者不对称的脑部低代谢。痴呆患者的FDG-PET判读，不仅要看累及脑区，还要关注低代谢在整个大脑皮层的分布模式。
近年，Aβ-PET成为热门技术，用来显示患者生前颅内Aβ沉积。美国食品与药物管理局（FDA）已经批准相关显像制剂。但是，由于Aβ沉积是AD的必要条件而非充分条件，此项检查用于排除AD的意义大于诊断价值。
脑脊液生物学标志物
针对AD，常用的脑脊液生物学标志物包括Aβ40、Aβ42、Tau、磷酸化Tau。测定脑脊液生物学标志物，实际反映致病过程，有利于充分了解分子发病机制。
越来越多的证据表明，多指标结合可提高AD诊断率。轻度认知障碍的患者如果合并海马萎缩、FDG-PET颞顶叶低代谢及脑脊液Aβ42降低，在随访中易转化为痴呆，而3项检测均阴性的患者却不会转化。
充分的AD鉴别诊断
AD最重要的鉴别诊断是鉴别可逆性认知障碍，如代谢相关、感染相关、中毒相关、炎症相关的认知障碍，以及情绪、心理相关的假性认知障碍。
对于存在认知障碍的患者需要进行仔细全面的相关因素评价，例如血糖、电解质、肝肾功能、甲状腺功能、维生素水平、梅毒、艾滋病，甚至结核、真菌的感染检查和各种炎症等等。
在可逆性痴呆中，最容易误诊为AD的是特发性iNPH，这是唯一可恢复的痴呆类型。由于好发年龄均在60岁以上，iNPH和AD往往容易混淆，有时也会合并出现。结合影像学特点和脑脊液放液试验，有助于准确诊断，避免贻误治疗时机。
所有疾病的诊断都需要基于疾病发生发展过程，认真甄别临床体征症候，进行系统性神经心理学测试，结合影像学及生物学标志物，做好鉴别诊断，才能真正做到规范、正确地诊断AD。