大部分可愈！四大里程碑厘清淋巴瘤药研史，3+x全方位攻克千面肿瘤
# 引言
上一篇有关淋巴瘤确诊、误诊的讨论，可谓沉重异常（参见：《淋巴瘤确诊困难、误诊常见，WHY？HOW？》） 。在这个过程中，我们强调了需要重视多学科团队（MDT）的作用，也呼吁了患者的理解和参与。
这一篇，我们将迎来光明的治疗篇。目前，淋巴瘤已成为控制率、治愈率最高的恶性肿瘤之一。霍奇金淋巴瘤（HL）的治愈率能达到70%-80%，其中早期患者甚至可达到90%以上；针对国内最常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），利妥昔单抗联合化疗的标准一线治疗方案带来的临床治愈率最高可达到70%。而这些，都有赖于近些年来我国在该治疗领域取得的飞速进展和巨大成功。
淋巴瘤的治疗，可以说是高速发展的中国及其医学技术与临床研究进步的缩影。上个世纪末之前的中国淋巴瘤治疗领域，可谓一穷二白，仅有屈指可数的几种治疗药物。然而反观现在，我们已有上百种药物可用，包括化疗、靶向药物、免疫药物以及CAR-T细胞治疗、基因疫苗治疗等。此外，还有更多新药的研发处于蓬勃发展的阶段。我国的淋巴瘤治疗领域，已形成了一个较为完整的治疗体系。
里程碑式药物推动历史进程
尽管恶性肿瘤令人望而生畏，但在过去几十年，抗肿瘤治疗也取得了大量令人振奋的里程碑进展，淋巴瘤治疗领域尤其如此。在这些突破性进展基础上发展起来的新疗法，更是在淋巴瘤的治疗征途上贡献着至关重要的力量。
利妥昔单抗：
从化疗时代到靶向治疗时代的飞跃
1997年，利妥昔单抗成为了FDA批准的第一个用于治疗恶性肿瘤的单克隆抗体（商品名：美罗华），从而开创了大分子靶向药物在肿瘤治疗中的广泛应用。由于疗效明显，近年来利妥昔单抗的销售额一直处在全球药物前十之列，王者风范尽显。2019年我国获批的首个生物类似药，也正是利妥昔单抗。
利妥昔单抗是一种采用基因工程技术合成的人鼠嵌合单克隆抗体，特异性结合B细胞表面跨膜蛋白CD20，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（DC）两种途径杀伤CD20阳性的B淋巴细胞。
利妥昔单抗的诞生，使得以弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为代表的侵袭性B细胞淋巴瘤患者的5年内总生存率（OS）至少提高了15%，在其他常见淋巴瘤例如滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）以及慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的疗效也得到了广泛认可，为患者带来了巨大的疗效和预后的改善。二十多年后的今天，利妥昔单抗仍然具有强大的生命力。利妥昔单抗+化疗仍然是B细胞淋巴瘤的治疗基础和标准方案，不同的用药方案、以及新的适应症都还在持续开发中。
伊马替尼：
首个治疗血液肿瘤的小分子靶向药物
2001年，伊马替尼成为了FDA批准的第一个治疗血液肿瘤的小分子药物（商品名：格列卫），揭开了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗肿瘤的序幕。作为替尼类药物的火车头，伊马替尼引领了一批又一批抗肿瘤药物的发展。
伊马替尼的作用靶标主要有3种：各种ABL受体、C-Kit受体及血小板衍化生长因子（PDGF）受体，获批用于多种血液肿瘤和实体瘤，极大改善了患者生存和预后，赢得了医生及市场的认可。不过，伊马替尼上市二十年，出现了部分患者不能耐受或者耐药，这就导致了新一代的达沙替尼、尼洛替尼、波舒替尼以及泊那替尼等TKI药物的相继获批上市。
总的来看，正是因为有了伊马替尼及随后一系列TKI药物、乃至更多类型的小分子靶向药物的出现，才使得某些致命类型的恶性肿瘤转变为可控制、可治愈的慢性疾病。目前，还有很多小分子靶向药物仍在开发当中，将为更多的肿瘤患者带来新的治疗选择。
伊匹木单抗：
首个ICI开启免疫治疗时代
2013年，伊匹木单抗成为了FDA批准的第一个免疫检查点抑制剂（ICI），可与CTLA-4结合，并阻断CTLA-4及其配体CD80/CD86的相互作用。此后，针对ICI的新型免疫疗法席卷全球，尤其是后来居上的PD-1和PD-L1单抗，已经在很多恶性肿瘤的治疗中表现出显著效果，此外还更进一步为我们带来了肿瘤免疫治疗泛癌种伴随诊断标志物MSI-H/dMMR 和TMB-H的概念以及相应超越具体瘤种的泛癌种适应症。
Tisa-cel：
开启CAR-T细胞治疗元年
2017年，Tisa-cel成为了FDA批准的第一个CAR-T产品，由此开启了CAR-T细胞治疗元年。由于疗效显著，众多制药公司纷纷加入新型细胞疗法的开发之中。目前，全球已有五款上市CAR-T产品。在中国，其中一款已上市，另有一款预计即将上市。目前，所有的上市CAR-T产品都是用于治疗血液肿瘤（包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等）。
淋巴瘤治疗药物全景透视
纷繁复杂的众多治疗药物，一方面为患者提供了更多治疗选择，另一方面也给用药带来了一定选择难度。探索现阶段淋巴瘤治疗药物的全貌，可为不同类型淋巴瘤患者的优化用药提供参考。
来源：Nature Reviews Clinical Oncology，下同
PI3K信号通路：PI3Kδ抑制剂
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路调控着细胞生长、增殖、代谢等过程， B细胞淋巴瘤内该通路持续异常活跃。目前该通路鉴定出的3个家族及其各自亚型中，PI3Kδ是PI3K的四个亚基之一，也是PI3K-AKT-mTOR 信号通路中的重要一员，是目前研究的热点。其中，艾德拉尼、Copanlisib、Duvelisib已经获得FDA批准，可用于治疗多种淋巴瘤。
BCR信号通路：BTK抑制剂
B细胞受体（BCR）信号通路异常激活可导致许多B细胞恶性肿瘤的发生，而抑制该通路的靶向药物正在被不断地开发出来，目前的研究热点主要是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，已有多个BTK抑制剂获批上市，包括第一代的伊布替尼以及新一代的阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等，已被批准用于多种亚型的淋巴瘤，被认为是淋巴瘤特效药。目前制药领域的老牌巨头、新兴黑马都在不约而同下场竞争BTK这一靶点，其中不乏多项针对不同BTK抑制剂进行头对头比较的临床研究。
凋亡机制：BCL2抑制剂
B细胞淋巴瘤/白血病-2（BCL2）是一种具有抑制凋亡作用的癌基因，表达的BCL2蛋白家族按功能可分为两类：一类抑制凋亡，如BCL2、BCL-xL、BCL-W和MCL-1；另一类促进凋亡，如BAX和BAK。二者保持动态平衡，而一旦这种平衡被打破就会诱发肿瘤。以BCL2抑制凋亡成员为靶点进行抑制剂的开发，在肿瘤尤其是淋巴瘤治疗领域，充满着诱惑力。目前已经获批的相关药物只有维奈克拉，用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤（CLL/SLL）。
其他淋巴瘤治疗药物
以肿瘤细胞表面抗原或受体为治疗靶点：
·单克隆抗体：利妥昔单抗、奥妥珠单抗、坦昔妥单抗等
·双特异性抗体：贝林妥欧单抗、Mosunetuzumab等
·抗体药物偶联物（ADC）：泊洛妥珠单抗、奥英妥珠单抗、维布妥昔单抗等
蛋白酶体抑制剂：硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米等
HDAC抑制剂：西达本胺、罗米地辛、贝林司他等
免疫调节药物：来那度胺、泊马度胺等
ICI：主要包括CTLA-4单抗和PD-(L)1单抗两大类，有众多上市和在研药物
CAR-T：目前全球已有5款产品上市，4款靶向CD19、1款靶向BCMA
后续，我们将对上述各类治疗药物以及他们所针对的肿瘤亚型展开讨论。
# 结语
过去一些年不断涌现出的新型小分子药物和快速扩张的免疫疗法，改变了淋巴瘤用药的整体格局。目前，淋巴瘤的治疗以免疫化疗为基础，在化、放疗多学科协作下，逐渐向精准治疗迈进。随着淋巴瘤研究的更加深入及临床实践的不断积累，淋巴瘤患者的治疗必将迎来更好的方向和明天！
淋巴瘤专栏
系列｜“千面肿瘤”的另一面：可防、可控、可治愈！
*其一：认识淋巴瘤，正确自查有助于早期识别
*其三：大部分可治愈：淋巴瘤治疗领域的飞速发展
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。