这些GMP管理，看似规范实则扯淡
作者：焦红江 山顶洞人来自：蒲公英
1、D级区洗手、洗衣的用水，用纯化水。这股歪风现在貌似在继续祸害医疗器械。
其实我也并不反对D级区用饮用水洗手、洗衣，不反对的理由是这样的风险并非不可接受，但是也绝不是像有些人说的纯化水中离子太少，洗不干净手和衣服。因为一般洗手液、洗衣液配方中含了表面活性剂、助洗剂、甚至香精、织物调理剂、酶制剂、抑菌剂、抗紫外线和护色固色剂……等功能性组分……
当然，制药行业使用应尽可能不含有害添加和不明成分。所以，洗净洗不净和用什么水关系并不大。
洗手、洗衣的原则，是对所进入的洁净区域不造成额外的污染，不增加污染负荷，洁净区域不同，肯定最终的要求也不同，达到不增加额外污染（微粒、微生物）的方法，是多种多样的，与用什么水关系也不大。
很多人要求洗手、洗衣要先用饮用水后用纯化水，那么这就更奇葩了，所有使用点至少要接两趟管道，硬件设计和施工上岂不是更麻烦，所以，直接用纯化水洗手、洗衣，岂不是更简单，又不增加多少成本，况且现在很多企业采用集中洗衣房，DCBA的衣服都在一起洗，那就更方便了。
如果仅仅是进入D级区，饮用水、纯化水，我觉得都可以接受（没必要继续争议）。如果是进入CBA，我觉得倒不如直接都用纯化水更简单方便。
2、某检查员视察工作，曰：所有计算机化系统必须按照GAMP5进行分类。然后挑刺了半天，说办公电脑里的文件修订草稿要管控，我管你妹…
为什么要分类，其实主要是为了方便管理，你觉得如何方便管理，就如何分类好了，比如按照使用部门、管理部门、维护部门来分，按照硬件属性来分，按照使用功能来分，按照软件属性来分，都无可争议，其实计算机化系统=设备系统，按照设备管理要求的客观规律分类也没问题。当然了，按照GAMP5来对软件进行分类，本身也是相对来说比较科学的，我们没必要排斥它。
至于办公电脑里的文件，我个人的课件中也有说过，并不需要每个人的员工电脑都按照GMP或者GAMP5来管理，但是至少用于“生产活动、质量体系、培训管理、文档管理……”的电脑，每个部门应该指定一台电脑按照更严格的GMP要求和GAMP5要求来管理，俗话说，没有规矩不成方圆，如果大家都随随便便，还叫什么体系？
修订草稿也要管，主要可能是怕版本混乱吧，也许是为了可追溯……我以前待过一家公司，每次修订文件，修订十几稿的文件草稿都要装在一起接受每个部门每一次的审核，修订处要标注，还要和起草人进行沟通，最后还要审核起草人是否修改……这样管理增加了不少人力成本和资源浪费，但是却没有什么错。
当然了，大家都讲做事精益求精，无可厚非，但是我们为了提高运行效率，并不建议这样事无巨细的管理，GMP的精髓不就是要求我们依据风险抓住关键嘛。
3、按照中间体检测含量结果去指导应压片重，嗯，还有灌装量。
应该是说中间产品（待压片的颗粒）吧，其实，按照中间产品的检测含量去指导应压片重，本来是科学合理的方法，只不过这种做法应该是在研发阶段要做的事情。
首先是处方组成和工艺的稳定性，决定了颗粒的质量属性（粒径、密度、含量），根据颗粒的密度与含量计算压片的加料体积，根据成型要求设置压力，达到片重、片厚相对稳定的药片。
研发阶段，这些工作都做好了，颗粒的质量属性稳定，压片工艺稳定，片重、片型都应该是OK的，当然，中间产品(待压片的颗粒）的质量属性（粒径、密度、含量）都符合企业质量标准，稳定可控，是没有任何问题的。
但是，有些时候，颗粒的质量稳定性难以保证，比如含量不符合质量标准，怎么办？凉拌呗，颗粒直接报废就好了。(实际上，调整应压片重，成品含量是可以达到合格的，不过有可能片重就超出规定了）。
类似于灌装量，如果配液含量超出标准，调整灌装量当然也是可以保证每一支成品的含量要求的，不过有可能灌装量就不合格了。
所以，研发阶段找到了质量属性和工艺参数，验证阶段确认了工艺参数和运行参数，我们就需要严格的控制，当然是要控制在合格的范围内。
原辅料、中间产品、成品，都需要有质量标准，都需要每一步按照质量标准进行检验和放行，这是常识。当然，出现了偏差，如何处理，大家再说吧！
4、验证方案中必须有风险评估。
这个，就不得不说那些所谓的高大上的XX公司的验证模板的示范作用了。
我们公司的验证方案，4Q中都是有一段风险评估结论的，当然只是引用专门的风险评估文件的结论部分，不会在方案中进行风险评估活动。
我见过非常多的公司的验证文件，都是在每一篇方案里面进行所谓的失效模式的风险评估，严重性、可能性、可检测性，拍脑袋评分，无非就是抄了一遍风险评估理论知识，然后，然后……然并卵……
所以，模板害死人啊……以后的确认与验证，已经完全颠覆了传统意义上的验证与确认的形式主义，所以，C&Q还是学一学吧，因为也没有别的捷径可走。
5、有一次飞行检查，我们是固体制剂产品储存条件对温度没有要求那就是是室温，正值北方冬天检查成品库看到温度计显示7℃，给了一个不符合项。理由是药典常温是（10-30）℃要求整改。关键是仓库太大，不太好整改。整改报告给的整改方案是空调吹升温，勉强接受。-------室温是个什么鬼？
呵呵，关于储存条件，我知道有“常温储存””阴凉储存”，也见过很多原料药没有温度储存要求，我也想问一句“室温是个什么鬼？”
个人觉得，如果明确要求“常温保存”，应该满足药典常温要求10-30℃。如果没有温度储存要求，自己就应该评估一下保存在什么环境温度，而不是听之任之，至于室温是什么鬼，我也不知道了。
我想说的是，很多企业把常温也理解成了自然温度（室外天气温度），常温库没有温度控制措施，这肯定就是不可控的嘛。
6、拿验证和确认来说，很多人默认为验证和确认一定要做三次，其实不管是美国FDA还是EMA还是中国NMPA，都没有说一定要做三次。于是还有被奉为经典的空调系统验证金标准--------------三静三动！牙都要笑掉了。
这个笑话太古老了，不予置评。
6、必须要有生产指令，其次，必须有QA签字。嗯，还有必须有清场合格证。
不用说GMP要求，只要是比较规范的生产型企业，车间每天或者每批生产什么品种、什么规格、什么数量，肯定都是以“文字通知”为准的，至于这个叫做“生产计划”还是“生产通知”还是“生产指令”，并不重要。除非是家庭作坊，比如豆腐坊，喊一声“50斤黄豆准备……”，就可以了。
至于谁签字就无所谓了，谁官大谁签字呗，谁签字谁负责嘛。一般来说，生产部签发，或者生产负责人签字，已经够了，QA签不签字，企业自己规定就好。但是QA肯定要知道生产什么品种、什么规格、什么数量，至于怎么才能知道？随便你！
清场合格证，大家以前都是有的，七证八证的都不奇怪，各种证，五花八门的，以前设备上还要强制悬挂“验证合格证”，持证上岗，也是悠久的传统，不过现在连“GMP”证书都取消了，那么还有什么“证”是不可以取消的呢？
虽然“证”不需要，但是生产过程的记录以及记录填写的规范性还是要有啊。“写好你要做的,做好你所写的,记录你所做的',这个原则不能丢！
7、笑话的起源
文章《隧道式灭菌干燥机验证标准的探讨》，其中建议将药典对内毒素检测用玻璃器皿的去热原方法250℃/45min（USP和EP是30min）要求应用于生产中，理由是“从标准执行角度来说，应该是验证标准≥行业标准≥中国药典”（药典是最低标准的理念）。后在长沙楚天科技有限公司起草的JB/T 20093-2007中，该建议被采纳成文，即“热穿透性（腔体冷点）FH≥1365min”。也被写入高专家参与起草的行业标准JBT 20002.3-2011中，即“干燥机安瓿当量灭菌时间FH≥1365min”。实际上欧美从来没有这种要求，这是我中华民族标准立于世界之癫的又一明证。---论某些狗屁的GB标准之出台。
首先“从标准执行角度来说，应该是验证标准≥行业标准≥中国药典”（药典是最低标准的理念）”肯定是没有任何意义的。
F值是灭菌效果的度量值，在规定Z值下计算出在某个参照温度下的等效灭菌时间。
湿热灭菌：
F0值，指的是T参比121.1℃和Z=10℃时的湿热灭菌等效灭菌时间
干热灭菌：
Fh值，指的是T参比170℃和Z=20℃的等效干热灭菌时间。
干热除热源：
Fh值，指的是T参比170℃和Z=54℃的等效干热灭菌时间。
美国药典：
除热源250℃33分钟，FH值1000
中国药典：
除热源250℃45分钟，FH值1365
中国标准比欧美标准严了那么一点儿，也不算太过分吧。
其实企业更应该搞清楚的是，我们的瓶子和器具，到底是干燥、还是灭菌还是除热源，不要口服液的瓶子也搞FH值1365，或者非要规定干热温度320℃，甚至有的企业规定350℃，说是供应商承诺可以耐受，唉，设备“死”得快啊。
实际上，关于除热源的干热方法开发，只要求细菌内毒素挑战至少下降3个对数单位，达到这个目的就可以了。
8、每件成品附检验报告单，还有一个产品合格证。----GSP变形计。
我讲另外一个故事：
某企业规定，原辅料检验合格入库后，必须每件包装贴合格标志，包材检验合格入库堆好后，朝向堆垛通道的每件包装必须贴合格标志，成品，必须每件包装贴合格标识。大家看一下哪些合理哪些不合理？
企业管理的复杂程度，每家企业不一样，在守法、合法的情况下，谁愿意怎么管理，都无可厚非，法无禁止即可为，大家也不要大惊小怪嘛。但是法无规定的，你强制人家实施，那就多余了。
至于成品检验报告单，每件都装，那每批产品要复印多少张检验报告单啊？俗话说“有钱难买人家愿意”，人家愿意这么做，好吧。
9、非无菌的C级洁净区的洁净服每次洗完灭菌。
这个问题以前也专门写过文章，C级区工作服不对C级区造成额外的污染就可以了，主要控制洁净服的发尘、阻尘效果，当然微限也要符合C级区环境要求，只是洗洗应该也没什么大问题，有的人主张C级区的洁净服要有消毒措施以控制微限，消毒剂洗洗也就可以了，但是还要验证消毒剂残留真的很麻烦，所以不如顺便湿热一下，万事大吉。
那么问题来了，洗一次可以穿几次？洗一次可以穿多久？需要每次洗完灭菌吗？如果你觉得不需要，那么洗几次灭一次菌？要验证，还不如每次洗完都灭菌。
其实我们不把它理解为灭菌，就只是降低微生物限度而已，只是采用了湿热的方式，也没必要去控制F0值一定要大于8，但是既然有了洗衣灭菌工艺，就应该严格执行，不想严格执行，就改工艺呗。
很多时候，大家玩儿的不亦乐乎，却早就忘记了这样做的目的是什么，这才是最大的悲哀……