近年来，随着对疾病、遗传学、药物发现和作用机制的深入了解，识别预后和预测因素在医学研究和个体化治疗中变得越来越重要，包括患者特征（如年龄、种族、性别或吸烟状态），疾病特征如（疾病分期或淋巴结状态），以及分子标志物（如HER2扩增、Kras突变）等。
然而，根据文献中报告的内容，区分某个“因子”（factor）是预后性还是预测性仍然困难重重。今天，跟大家翻译分享一篇2013年发表在J Thorac Oncol的经典文献《What a Clinician Ought to Know: Prognostic and Predictive Factors》，为临床医生提供区分预后和/或预测因素的简明指南。
本文讨论的预后和预测因素概念集中于RCT。然而，这些概念可类似地应用于观察性研究和其他研究。众所周知，开展一项随机临床试验(RCT)需要收集大量的患者基线数据。任何基线因素都可能具有预后性和/或预测性，例如年龄、性别、人种和疾病分期。在RCT中，仅基线特征会被研究者评估是否具有预后性和/或预测性。随时间推移发生变化的基线值，例如体能状态和前列腺抗原水平，在本文的范围之内；但是，基线后时间依赖性变化及其对结局的影响，则不在本文的范围之内。预后和预测因素可以帮助临床医生在何时开始、停止或改变治疗（预后因素），或为合适的患者量身定制治疗方案（预测因素）时做出明智决策。两者临床应用价值的总结见表1。在最简单的情况下，预后因素是在开始任何治疗前评估的变量。无论给予何种治疗，基于该因素的值（水平），临床医生可以预期患者可能有更好或更差的临床结局（生存或缓解）。例如，无论给予何种治疗，基线体能状态良好的患者预后优于体能状态较差的患者。在这种情况下，预后因素水平（良好体力状态）与患者结局（生存期）之间的关系并不取决于给予的具体治疗。而当治疗效应（如缓解率[RR]）与因素水平（男性/女性）的关系，因给予的治疗不同而变化时，则该因素具有预测性。即，患者的因素水平（女性）与患者结局（RR）之间的关系取决于给予的具体治疗。某个因素可能对于特定研究终点是预后和/或预测性的，同时可能与其他终点无任何关系。此外，识别一个重要的预测因素可改变护理标准，由此在未来可能演变为预后因素。换句话说，对新治疗效果不佳的患者将接受其他治疗；从新治疗获益的患者类型则可能显示出预后效应。预后和预测因素之间的差异总结见表2。可以前瞻性（即，通过在方案和/或统计分析计划中预先指定该分析的假设检验）或回顾性（即，使用探索性分析生成假设）评估基线因素是否具有预后性。在设计良好的大型研究中，预先规定分析可通过随机、设盲、充分随访，使误差和偏倚最小化，从而可信度较高。常用的统计回归方法则取决于终点的类型。例如，对于至事件时间终点（如总生存期或无进展生存期），通常采用Cox回归；对于二元终点，采用logistic回归（如是否缓解）；对于连续终点，如肿瘤大小的变化，则使用线性回归。流程图1说明了用于评估基线因素是否具有预后性和/或预测性的推论模型的常用方法；预先规定了推论模型，并使用方法控制多重检验。流程图2显示了用于评估预后和/或预测性基线因素的探索性模型构建的常用方法。以下示例讨论了假设结果，以说明预后和/或预测因素的不同组合。Tx A是对照组，Tx B是试验组。箭头的不同长度和/或方向指示预测因素；不同位置（长度和方向保持不变）指示预后因素。在该示例中，女性和男性接受Tx A治疗的RR为30%，接受Tx B治疗的RR为60%，治疗效应大小和幅度相同（改善30%）。此外，两种性别接受两种治疗的RR相同。在评估性别预后影响的回归模型中，性别因素的p值为0.75，支持性别不具有预后性。在该示例中，女性接受Tx A治疗的RR为30%，而接受Tx B治疗的RR为60%；男性接受Tx A治疗的RR为20％，接受Tx B治疗的RR为50％。男性和女性的治疗缓解差异均为30％，但男性的缓解率低于女性（Tx A分别为20％和30％，Tx B分别为50％和60％）。与女性相比，男性的较低缓解率表明性别是预后因素。此外，使用统计模型时，性别因素的p值为0.04，证实了性别的预后效应。但是，进行治疗-性别交互效应检验时，p值为0.65，这表明性别不是预测性的。在该示例中，女性在Tx A的RR为30％，而在Tx B为60％，相差30％。相比之下，男性在Tx A的RR为30％，而在Tx B上的为45％，相差仅15％。治疗效果的大小不同（RR的差异），表明存在定量相互作用。使用治疗-性别交互效应检验得出p值为0.025，这表明性别具有预测性，但非预后性，考虑到对照组的RR（Tx A）在不同性别间一致。在该示例中，与Tx A相比，女性在Tx B的RR同样提高了30％（60％对30％）。但是在男性中，Tx B相比Tx A的RR降低20％。因此，治疗效果的方向在不同性别之间发生改变，表明存在定性相互作用。统计模型证实了性别的预测效应，p值为0.001。例5：雌激素受体状态：预后性（正性），预测性（正性）在乳腺癌中，雌激素受体（ER）阳性的患者往往比ER阴性患者活得更长。既往研究显示，ER阳性乳腺癌的5年生存率为70%，ER阴性乳腺癌的5年生存率为 50%；统计分析证实了ER状态的预后价值，p值为0.02。其他试验也显示了相似的结果。在该示例中，ER阳性并接受Tx B治疗的患者5年生存率为80%，而接受Tx a治疗的患者为60%。相反，ER阴性并接受Tx B治疗的患者5年生存率为50%，而接受Tx a治疗的患者为40%。治疗-ER状态交互效应检验产生的p值为0.01，也支持ER状态的预测价值。上述假设结果表明，ER阳性同时具有预后性和预测性。例6：HER2受体状态：预后性（负性），预测性（正性）已知乳腺癌HER2受体状态与不良预后有关。各种假设试验表明，HER2既具有预后性又具有预测性。在该示例中，HER2阳性患者的预后相比HER2阴性对照组更差，提示负性预后效应。另一方面，定量相互作用显示，Tx B对HER2阴性和阳性患者均具有积极的效应，提示阳性预测效应（尽管与HER2阴性相比，HER2阳性患者接受Tx B的治疗改善效果较小）。在局部晚期癌症中，已证实年龄增长可增加癌症复发的风险。在该示例中，接受Tx A治疗的患者年龄每增加5岁（从40岁开始），复发率增加2%；因此，在40岁时，复发风险为20%，而在70岁时为32%。对于接受TxB的患者，40岁的复发风险为35%，而70岁的复发风险为47%。在40岁和70岁时，复发风险的治疗差异均为15%。当使用统计学模型时，p值为0.025，证实了年龄的预后效应。然而，当进行治疗-年龄交互效应检验时，p值为0.45，表明年龄并不具有预测性。临床医生需要对已发表的文献进行明确的描述和分析，以确定一个因素是预后性还是预测性。这可以通过在表格中提供完整的回归分析来实现，还需要明确描述交互效应检验，以确保解释的准确性。交互效应检验的一个局限性在于power（统计学效能）较低，因此即使某个因子确实具有预测性，也可能无法观察到显著的p值。理想情况下，研究应该有充分的设计和/或power进行亚组分析和/或交互效应检验。支持预后和预测因素的最有力证据是几项大型试验和/或验证性研究结果的复制和一致性，以及支持这些结果的生物学原理。亚组分析（预后性或预测性）通常被认为是假设性的，需要在几项大型研究（或荟萃分析）中重现，且具有适当的潜在生物学合理性。未来，迫切需要进一步评价临床试验中的预后和预测因素，以促进我们对疾病的理解，并进一步调整治疗方案获得最佳的患者结局。Simms L, Barraclough H, Govindan R. Biostatistics primer: what a clinician ought to know--prognostic and predictive factors. J Thorac Oncol. 2013 Jun;8(6):808-13. doi: 10.1097/JTO.0b013e318292bdcd.
