SHP2抑制剂RMC-4630 early data

10月回顾：将军三箭定天山 不克RAS誓不还

SHP2i联合AMG510的临床启动

The SHP2 inhibitor RMC-4630 in patients with KRAS-mutant non-small cell lung cancer: Preliminary evaluation of a first-in-man phase 1 clinical trial. 

Sai-Hong Ignatius Ou, University of California Irvine, Irvine, CA, USA

SHP2是由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，负责催化磷酸酪氨酸的去磷酸化，是多条RTK-RAS-ERK信号通路的共有节点，所以作为致癌基因，SHP2可介导激活RAS-ERK信号通路促进癌细胞的存活和增殖，同时SHP2还介导了MEK等激酶被抑制之后的代偿性激活途径，从而促进肿瘤耐药的发生。SHP2是PD-1信号传导的下游分子，还参与T细胞抑制性信号的传导，不仅抑制T细胞活化而且促进T细胞的失能 ，因此抑制SHP2可恢复或增强T细胞介导的抗肿瘤免疫功能，为anti-PD-1/PD-L1单抗的重要补充。原来SHP2受困于磷酸酶成药性的问题，但是近来通过设计变构抑制剂来稳定SHP2的非活性构象成功克服成药性问题，不断的有新药进入临床，比如RMC4630、RMC4550、TNO155等。

RMC-4630 is a potent and selective inhibitor of SHP2, a central node in the RAS signaling pathway. In collaboration with our partner, Sanofi, we are evaluating RMC-4630 in a multi-cohort Phase 1/2 clinical program, which includes an ongoing Phase 1 monotherapy trial in patients with tumors harboring genetically defined mutations in the RAS signaling pathway.

相比每日给药 ，间断给药极大的提高了可耐受性，≥3级的血小板减少、贫血、高血压、转氨酶升高等AE显著降低

单药疗效并不惊喜，但是KRAS G12C和整个KRAS mut的DCR接近，这么看联合治疗还有些希望