七年融资七亿美元，Rubius如何颠覆红细胞治疗领域？【Flagship系列案例】
近日，Rubius Therapeutics宣布公开发行股票，预计募集资金2亿美元。算上此次融资，七年时间Rubius公司已成功斩获超过7亿美元。
2014年，Rubius首次提出“红细胞疗法”的概念。Rubius通过RCT技术将人体的造血干细胞改造成特殊的载药红细胞。经过体外培养之后，再像“输血”一样让红细胞回到患者体内，以此来治疗癌症、自身免疫性疾病、代谢疾病和其他严重疾病。
这个创新型疗法一开始并未掀起太大的风浪。直到2017年，Rubius被FierceBiotech 评为全球生物技术初创公司 "Fierce 15"之一。自此，Rubius引爆医疗圈，备受各方关注。
2018年，Rubius以18亿美元的初始市值成功入驻纳斯达克。
由战争引发的疑问：能否对红细胞进行改造？
如今的Rubius声名鹊起，但在成立早期却是比较的默默无闻。
Rubius的起源可以追溯到2010年。当时的美国处于战争之中。有战争就有流血，有流血就需要输血。战场之上血液需求不断，然而血液保质期却十分有限。除去采血和运输的时间，在当时，血液在战场上只能保存4周。
为了解决这一困境，美国国防部高级研究计划局（DARPA）提出议题，希望可以直接利用干细胞分化生产血液，以此延长血液在战场的保存时间。为此，麻省理工学院怀特海德生物医学研究所的Harvey Lodish教授等人展开了研究。
在研究过程中，他们发现利用干细胞的体外分化系统去合成红细胞的成功率能达到70%。但是利用这种方法制造出来的血液价格相对比较昂贵。于是他们开始设想：能否对红细胞进行改造？比如修改膜表面蛋白，让红细胞能够携带药原蛋白。
对此，他们展开了大量的研究。最终这一构想在小鼠和人的红细胞上试验成功了。
2013年，著名风投机构Flagship Pioneering的创始人Noubar Afeyan博士闻风而来。那时的Flagship才刚开始它的拓荒之旅，还没有冠上“顶级风投缔造者”的光环。两个稚嫩却充满朝气的新理念就这样碰撞到了一起，并成功地擦出了火花。
2014年，Flagship正式推出Rubius公司，并提出“红细胞疗法”的概念。
创始人曾开发和商业化超20种治疗方法
Pablo Cagnoni是位拥有多年医学研究经验的管理人才。2018年，他加入Rubius公司担任总裁和首席执行官。Pablo毕业于布宜诺斯艾利斯大学医学院，并在纽约西奈山医疗中心完成了血液学和肿瘤学研究。
除此之外，Pablo还在科罗拉多大学健康科学中心完成了干细胞移植研究。他在那里参与了一项骨髓移植项目并担任医学助理教授的职位，负责照顾接受干细胞移植的患者。
图源：Rubius Therapeutics官网
在加入Rubius之前，Pablo曾担任Tizona Therapeutics的总裁兼首席执行官。这是一家私人控股的生物技术公司，主攻免疫疗法。Pablo是Tizona公司的第一位员工，他发展并组织了Tizona的首次调查性新药的申请。而后2020年，吉拉德科学公司用15亿美元将Tizona纳入了麾下。
2013年3月，Pablo加入Onyx制药公司担任全球研发和技术运营执行副总裁。同年10月，Onyx被收购成为Amgen旗下的子公司。同时，Pablo被任职为子公司总裁，主要负责Onyx产品组合的开发以及商业化全球战略的监督。
在此之前，Pablo曾在诺华担任肿瘤学高级副总裁和临床开发全球主管。2007年至2009年，Pablo担任Allos Therapeutics（被Spectrum Pharmaceuticals收购）的高级副总裁兼首席医疗官。再往前，他还在OSI制药公司（由Astellas收购）担任首席医疗官。
在Pablo的肿瘤学家和制药主管生涯中，他曾开发和商业化20多种治疗方法，包括Afinitor、Kyprolis和Tarceva等。他是Fusion Pharmaceuticals、Repertoire Immune Medicines和Synthekine的董事会成员。他也是湾区发现博物馆的董事会成员，以及外交关系委员会的成员。
除此之外，Pablo还是CRISPR Therapeutics、Harpoon Therapeutics、Tizona Therapeutics和Tango Therapeutics的董事会成员，同时担任Blade Therapeutics的执行主席。
无核不突变，红细胞是最理想的药物载体？
红细胞是人类血液中数量最多的一种血细胞。红细胞的主要功能是运输和免疫。它负责将氧气运输到人体组织内的各个地方，再将各个部位的代谢产物二氧化碳运出。红细胞是人体不可或缺的“运输队”。
当红细胞与细菌、病毒等微生物发生免疫粘附，红细胞会通过过氧化物酶对微生物产生直接的杀伤作用。并且它还可以促进吞噬细胞对微生物的吞噬作用。基于红细胞的免疫粘附作用，红细胞还可以识别和携带抗原、清除循环中的免疫复合物以及增强T细胞依赖反应。
哺乳动物的成熟红细胞是无核的。这意味着它们没有DNA，无法进行自我复制。经过同位素实验证实：红细胞的寿命一般为100~120天。与合成药物载体相比，红细胞具有循环周期长、易获得、比表面积和体积较大、生物相容性高、消除机制安全等特点。
源于红细胞自身的这些独特属性，Rubius公司选择红细胞作为药物载体。经过多年的研究，Rubius开发出RED PLATFORM平台。
通过RED平台，Rubius从健康的O型血志愿者中收集CD34和造血前体细胞，纯化后通过慢病毒载体或基因盒技术对细胞进行基因改造。然后让细胞暴露在培养基中，增值分化为成熟的无核红细胞。最终形成细胞治疗产品，达到治疗疾病的目的。
在Rubius的预期里，一个O阴性捐赠者的捐赠能够产出的剂量可达数百甚至数千。通过改变编码生物治疗蛋白的基因盒，产生能够生成RCT候选产品的管道。
图源：Rubius Therapeutics官网
“红细胞疗法”进军肿瘤、
罕见病和自身免疫疾病？
现阶段，红细胞疗法相关公司的技术路径主要围绕两个方式展开：①利用完整的红细胞直接负载药物；②以干细胞作为来源的工程化红细胞负载药物。
Rubius的红细胞疗法需要先确定疾病，然后对干细胞进行基因改造使其表达出相应药物蛋白。紧接着对干细胞进行培养，诱导干细胞变成红细胞合成蛋白药物。最后细胞核脱落到胞外，药物则保留在胞内或膜上。药物在胞内表达，同时有效的避开人体免疫系统的攻击。
红细胞疗法非常巧妙地利用了红细胞在成熟过程中会丢弃细胞核的特质。由于没有细胞核，携带药物的红细胞不会存在异体排斥现象，适用患者更多，适用领域也更广。同时也不用担心改造过的基因对人体产生不好的影响。
通过对红细胞疗法不断地开发与研究，Rubius公司推进一系列广泛的RCT管道候选产品。现目前，Rubius从癌症和自身免疫性疾病开始，在多个治疗领域研究红细胞疗法的应用。
Rubius利用它专有的RED PLATFORM平台，开发出三种不同方向的应用：
① 红细胞内部表达代谢酶用于罕见病；
② 红细胞表面表达免疫激活信号或肿瘤杀伤物质用于肿瘤免疫治疗；
③ 红细胞表面表达免疫耐受或中和性物质用于自身免疫性疾病治疗。
RTX-134：能治愈苯丙酮尿症吗？
PTX-134是Rubius公司最早期的研发产品之一。主要针对“不食人间烟火”的苯丙酮尿症（PKU）。苯丙酮尿症是一种常见的氨基酸代谢病。由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷，无法成功转变成为酪氨酸，从而导致苯丙氨酸和酮酸大量蓄积，从尿中排出。
这是一种常见的常染色体隐性遗传疾病。苯丙酮尿症的临床特征很多样，主要表现为智力低下、精神神经症状、湿疹、皮肤抓痕症、色素脱失和鼠气味等。PKU患者需要终身食用不含或含少量苯丙氨酸的特殊食物。并且患者需要饮用特殊的奶粉来补充营养，否则会导致大脑发育受损，严重者死亡的情况。
目前，苯丙酮尿症最有效的治疗方法是严格控制饮食，降低体内苯丙氨酸的含量。
Pablo J. Cagnoni说："苯丙酮尿症是一种破坏性的代谢紊乱，如果治疗不当，可能会导致严重的认知障碍。”Pablo还表示希望RTX-134能够成为首款现成的红细胞治疗产品。
然而很不幸，RTX-134在苯丙酮尿症的临床I期研究中宣告失败。对此，Rubius给出解释："在临床试验中并没有发现不良事件，RTX-134的耐受性良好。然而对于临床试验中患者出现无法解释的数据，原因要归咎于给药量不足或者流式细胞仪的灵敏性问题。"
2020年3月，Rubius公司宣布停止红细胞疗法在苯丙酮尿症及其他罕见病的临床试验。并将目光转向癌症和自身免疫疾病领域。
RTX-240：能治愈肿瘤和免疫疾病吗？
激动剂抗体和重组细胞因子在临床应用上备受掣肘，原因有三：1）严重毒性导致治疗指数狭窄；2）与天然配体相比激动剂抗体的活性降低；3）缺乏有效激活大多数细胞类型所需的多种信号。
为了解决这些局限性，Rubius公司开发了一种异基因细胞疗法——RTX-240。RTX-240通过基因工程在红细胞表面表达4-1BBL天然配体和IL-15TP（IL-15/IL-15Ra相融合）。
RTX-240通过广泛刺激适应性和先天性免疫来模拟人类生物学，从而产生抗肿瘤反应。Rubius公司还表示RTX-240具有实现以下优势的潜力：激活现有的激动剂途径，从而增强效力；提高抗肿瘤活性；克服对免疫疗法的抵抗力；根据生物分布降低毒性。
现目前，Rubius公司正在对实体瘤患者（复发/难治性或局部晚期）进行RTX-240 1/2期临床试验。此外，RTX-240对急性髓细胞白血病患者（复发/难治性）的临床试验也到了第二阶段1期的评估阶段。
RTX-321：能治愈HPV 16阳性癌症吗
RTX-321是一款人工合成的抗原呈递细胞产品。它已通过美国FDA的IND申请，批准可以用来治疗HPV 16阳性癌症。
Laurence Turka表示：“RTX-321具有双重作用机制。不仅可以作为抗原呈递细胞发挥作用，促进HPV 16抗原特异性T细胞应答；而且还能促进广泛免疫系统去刺激先天免疫和适应性免疫。”
这种能力通过对免疫系统进行后天训练，使免疫系统重新发挥功效，识破肿瘤的“骗术”。免疫系统再现强大的记忆能力，记住肿瘤的身份，从而保护肿瘤患者在治愈后长期不复发。
除了RTX-240和RTX321之外，Rubius公司还在不断地开发其他产品。包括用于治疗实体瘤的RTX-224和治疗自身免疫疾病（1型糖尿病）的RTX-T1D等。
临床阶段的全资管道：
图源：Rubius Therapeutics官网
全球还有哪些红细胞疗法技术平台？
目前全球的红细胞疗法技术平台，研究成熟红细胞改造的公司主要有：EryDel、EryTech、Anokion、Arytha Biosciences、Orphan Technologies、NanoBlood、Cello、RxMP等
EryDel公司利用患者自身的血液来开发和商业化治疗罕见疾病。EryDel公司的专有技术平台是一种易于使用、快速、自动的程序。它可将各种大小分子封装到红细胞中，包括患者红血球中的治疗酶。
EryDel公司将这些细胞重新注入患者体内，从而延长半衰期，降低免疫原性。EryDel目前共有8种产品处于研究阶段。时至今日，EryDel一共经历了两次融资，融资总额为2900万欧元。
比起已经发展多年的成熟红细胞改造技术，利用造血干细胞和基因编辑技术来“创造新的红细胞”还是一项新兴技术。近年来，随着细胞技术的发展，以干细胞为来源的工程化红细胞技术也得到了飞速发展。比如我们今天的主人公Rubius Therapeutics，以及Plasticell Limited和西湖生物医药科技等新兴公司。
西湖生物医药科技是西湖大学成立后，第一个自主科技成果产业转化落地的项目。该公司通过定向改造红细胞，使其携带药物用于治疗罕见病、肿瘤、代谢性疾病、自身免疫病等各种重大疾病。
西湖生物的核心技术来自西湖大学生命科学学院高晓飞实验室。公司开发的REDx平台是中国首个红细胞药物平台，也是继Rubius之后，全球第二个红细胞治疗技术平台。另外，西湖生物通过该平台研发的产品尚处于临床前研究阶段。
图源：西湖生物官网
截止目前，西湖生物已完成两轮融资，两笔融资总额近2亿元。
Rubius一路走来，收获称赞和关注的同时，质疑声也随之而来。
生物技术分析师 Madhu Kumar认为Rubius 的红细胞疗法在抗癌治疗上存在缺陷，从本质上来说是不可能奏效的。Madhu Kumar认为，只在循环系统内部运转的RTX-240没有足够的效力去刺激免疫系统发挥作用直达肿瘤内部。
随后，Rubius也给出回应。Rubius表示有越来越多的研究表明，激活细胞的最佳位置是在肿瘤之外。先是在血管系统和脾脏中反应，然后再作用到肿瘤之上。
人体蕴含无穷的奥秘，生物领域的追寻是没有尽头的。Rubius的产品究竟能否研制成功，我们敬请关注吧！
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