【2021-17期】This Week in Extracellular Vesicles
本周hzangs在最新文献中选取了12篇分享给大家，第1篇文章介绍了古细菌中细胞外囊泡的释放并发现其依赖于ESCRT复合体，说明细胞外囊泡的形成和释放具有非常高的物种间保守性；第2篇文章介绍了短同工型骨膜素在心肌细胞再生中的功能作用；第4篇文章提供了一种基于血液细胞外囊泡的帕金森病诊断生物标志物组，为利用外周血诊断帕金森提供了潜在的可能；第10篇文章介绍了将模式生物秀丽隐杆线虫应用于细胞外囊泡研究的可能性。1.Archaeal extracellular vesicles are produced in an ESCRT-dependent manner and promote gene transfer and nutrient cycling in extreme environments.
古细菌细胞外囊泡以ESCRT依赖性方式产生，并在极端环境中促进基因转移和营养循环。
[ISME J] IF=9.18 PMID：33903726摘要：膜结合的细胞外囊泡（EVs）由生命的所有三个领域的细胞分泌，可转运各种分子，并在不同的环境中充当细胞间通讯的媒介。在这里，我们证明了由超嗜热和嗜酸性古细菌Sulfolobus islandicus产生的EV不仅携带多样化的蛋白质组，富含膜蛋白，而且还携带染色体和质粒DNA，并且可以将该DNA转移至受体细胞。此外，我们表明，细胞外囊泡可以在最基本培养基中支持硫磺菌的异养生长，这意味着细胞外囊泡在极端环境中会在碳和氮通量中发挥作用。最后，我们的结果表明，与真核生物类似，岛民链球菌的细胞外囊泡生产依赖于古生的ESCRT蛋白机器。我们发现，ESCRT的所有组件都被封装在细胞外囊泡中。使用同步岛链球菌培养，我们显示细胞外囊泡生产与细胞分裂有关，并且似乎是由在此细胞周期阶段中ESCRT蛋白表达的增加触发的。使用基于CRISPR的敲低系统，我们显示细胞外囊泡生产需要古细菌ESCRT-III和AAA + ATPase Vps4，而古细菌特异性成分CdvA似乎是可有可无的。特别是，主动的EV产生似乎与ESCRT-III-1和ESCRT-III-2而不是ESCRT-III的表达模式相吻合，表明这些蛋白在EV萌芽中起主要作用。总的来说，我们的研究结果表明，ESCRT介导的EV生物发生具有深厚的进化根源，可能早于真核生物和古细菌的发散，并且EV在极端环境中的水平基因转移和营养循环中起着重要作用。2.An exosomal-carried short periostin isoform induces cardiomyocyte proliferation.
外泌体携带的短同工型骨膜素诱导心肌细胞增殖。
[Theranostics] IF=8.579 PMID：33897872摘要：尽管少数心肌细胞可能在受伤后重新进入细胞周期，但成年哺乳动物的心脏无法进行强劲的心肌细胞增殖。骨膜素是一种分泌的细胞外基质蛋白，已被认为是心肌细胞增殖的调节剂。但是，这个角色仍然存在争议。除全长的骨膜素外，人骨膜素基因的可变剪接导致6个亚型在外显子17和21之间缺少序列。我们先前显示，人心脏来源的祖细胞（CPC）分泌的外泌体（Exo）带有骨膜素。在这里，我们旨在研究他们的细胞周期活动。CPC来源于离体培养的心房外植体的细胞生长。使用大小排阻色谱法从CPC条件培养基纯化Exo。使用一对抗体（通过针对人骨膜素的外显子17的aa 537-836抗体和针对氨基酸作图的抗体），通过ELISA以及具有免疫金标记的cryo-EM，通过蛋白质印迹分析外泌体骨膜素。评估了心肌梗塞后新生大鼠心肌细胞，人诱导多能干细胞（iPS）衍生的心肌细胞和成年大鼠心肌细胞的细胞周期活性。通过用针对这种蛋白质的siRNA转染供体CPC来研究骨膜素在细胞周期活动中的作用。使用针对人类蛋白质aa 537-836的抗体检测到CPC分泌的外泌体中的骨膜素表达， CPC衍生的外泌体在体外和体内，在人iPS衍生的心肌细胞和成年大鼠心肌梗死后均诱导新生大鼠心肌细胞的细胞增殖。Exo促进了心肌细胞中粘着斑激酶（FAK）的磷酸化，肌动蛋白聚合和Yes相关蛋白（YAP）的核易位。敲低骨膜素或YAP，或用PF-573228阻断FAK磷酸化使Exo诱导的增殖无效。截短的人骨膜素肽（aa 22-669），但不是重组人全长骨膜素，模仿了外泌体的促增殖活性。我们的结果首次表明，CPC分泌的外泌体通过在其表面表达的短骨膜素同工型促进心肌细胞周期再进入，而重组全长骨膜素则没有。这些发现突出了骨膜素在心肌细胞增殖中的同工型特异性作用。3.Circulating small extracellular vesicles activate TYRO3 to drive cancer metastasis and chemoresistance.
循环中的小细胞外囊泡激活TYRO3以驱动癌症转移和化学耐药性。
[Cancer Res] IF=9.727 PMID：33910929摘要：肿瘤微环境中的细胞外囊泡（EV）已成为促进增殖，转移和化学耐药性的重要介质。然而，循环的小型细胞外囊泡（csEV）在癌症进展中的作用仍然知之甚少。在这项研究中，我们报告csEV促进癌症进展并确定其分子机制。csEV通过与csEV的磷脂酰丝氨酸相互作用，强烈促进癌细胞的迁移。在三种TAM受体TYRO3，AXL和MerTK中，TYRO3主要与csEV相互作用。csEV介导的TYRO3激活通过上皮间质转化和侵袭性癌细胞中RhoA的刺激促进迁移和转移。另外，csEV-TYRO3相互作用诱导了YAP活化，从而导致细胞增殖和化学抗性增加。吉非替尼和选择性TYRO3抑制剂KRCT-6j的联合治疗显着降低了对吉非替尼耐药的非小细胞肺癌细胞的异种移植的肿瘤体积。这项研究的结果表明，通过csEV激活TYRO3可通过激活RhoA或YAP促进癌细胞迁移和化学抗药性，表明csEV / TYRO3相互作用可能成为临床上侵袭性癌症的潜在治疗靶标。4.A novel multi-marker discovery approach identifies new serum biomarkers for Parkinson's disease in older people: an EXosomes in PArkiNson Disease (EXPAND) ancillary study.
一种新颖的多标记物发现方法可识别老年人帕金森氏病的新血清生物标记物：帕金森病（EXPAND）辅助研究。
[Geroscience] IF=8.88 PMID：32458283摘要：多巴胺能黑质纹状体去神经和广泛的细胞内α-突触核蛋白积聚是帕金森氏病（PD）的神经病理学标志。包括代谢和炎症变化在内的外周过程被认为有助于神经退行性变。在本研究中，我们试图通过多标记物发现方法的应用来了解PD的多方面病理生理学。作为帕金森病（EXPAND）研究中外泌体一部分，共纳入了50名70岁以上的老年人，20位具有PD的对照和30位年龄相匹配的对照。分析了一组炎症，神经发生和神经可塑性以及氨基酸代谢的68种循环介质。生物标志物选择是通过顺序和正交协方差选择（SO-CovSel）完成的，SO-CovSel是一种多平台回归方法，开发用于处理在多块数据集中组织的高度相关的变量。使用七个生物分子构建了具有最佳预测能力且使用最少变量的SO-CovSel模型。该模型允许对94.2±3.1％的PD和100％对照的参与者进行正确分类。PD的老年人的生物标志物特征是由白细胞介素（IL）8，巨噬细胞炎性蛋白（MIP）-1β，磷酸乙醇胺和脯氨酸的较高循环水平以及瓜氨酸，IL9和MIP-1α的较低浓度确定的。我们的创新方法允许识别和评估老年人PD的一系列潜在生物标记物的分类性能。有必要进行进一步的研究，以确定这些生物分子是否可以作为PD的生物标志物，并揭示新的干预目标。5.Extracellular vesicles in neuroinflammation: pathogenesis, diagnosis, and therapy.
神经炎症中的细胞外囊泡：发病机制，诊断和治疗。
[Mol Ther] IF=8.986 PMID：33895328摘要：细胞外囊泡（EVs）是双层膜囊泡，在细胞间通讯中起关键使者的作用。EV可由中枢神经系统（CNS）中的神经元和神经胶质细胞分泌。在生理条件下，细胞外囊泡通过促进中枢神经系统细胞群体之间的全向通信来促进中枢神经系统的稳态。响应CNS损伤，细胞外囊泡介导神经炎性反应并调节组织损伤和修复，从而影响神经炎性疾病的发生，发展和/或恢复，包括CNS自身免疫性疾病，神经退行性疾病，中风，CNS创伤性损伤和CNS传染性疾病。细胞外囊泡通过血脑屏障的独特能力进一步赋予它们在中枢神经系统与周围环境之间双向交流中的重要作用，并且细胞外囊泡的应用能够以微创方式诊断，预后和治疗神经炎性疾病。6.Exosomal miR-208b Related with Oxaliplatin Resistance Promotes Tregs expansion in Colorectal Cancer.
外泌体miR-208b与奥沙利铂抗性相关，能够促进结直肠癌中Treg的扩增。
[Mol Ther] IF=8.986 PMID：33905821摘要：奥沙利铂耐药性是治疗结直肠癌患者的挑战。调节性T细胞（Tregs）以其免疫抑制作用而闻名，靶向Tregs是提高化学敏感性的有效方法。外泌体传递的miRNA可用作预测化学敏感性的潜在生物标志物。但是，Tregs与外泌体miRNA之间的关系仍然未知。采用小鼠异种移植模型来评估外泌体来源的miR-208b与体内Treg之间的相关性。我们证明循环miR-208b是预测大肠癌中FOLFOX敏感性的非侵入性标记。结肠癌中miR-208b以外泌体的形式由肿瘤细胞分泌，奥沙利铂耐药细胞表现出最明显的miR-208b增加现象。结肠癌细胞分泌的miR-208b被充分递送到受体T细胞中，通过靶向程序性细胞死亡因子4（PDCD4）来促进Tregs的扩增。此外，体内研究表明，癌细胞分泌的miR-208b介导的Treg扩增导致肿瘤生长和奥沙利铂耐药性。我们的结果表明，肿瘤释放的外泌体miR-208b通过靶向PDCD4促进Tregs扩增，并且可能与CRC中基于奥沙利铂的化学敏感性降低有关。7.Small extracellular vesicles incancer.
癌症中的小细胞外囊泡。
[Bioact Mater] IF=8.724 PMID：33898874摘要：细胞外囊泡（EV）是从细胞释放的亚微米大小的脂质双层包裹的囊泡。可以将各种分子（包括蛋白质，DNA片段，RNA，脂质和代谢物）选择性地封装到EV中，然后传递到附近和远处的受体细胞中。在肿瘤中，通过这种细胞间通讯，细胞外囊泡可以调节肿瘤的起始，生长，转移和侵袭。最近的研究发现，细胞外囊泡表现出模仿亲代细胞的特定表达模式，为早期癌症诊断和预后以及监测对治疗的反应提供了特征。因此，为了研究和诊断目的，已经开发了各种EV隔离和检测技术。而且，天然和工程化的EV也已经用作药物递送纳米载体，癌症疫苗，细胞表面调节剂，治疗剂和治疗靶标。总体而言，细胞外囊泡因其对病理生理和转化发现的希望而受到了广泛的研究。这份全面的综述研究了过去五年中最新的细胞外囊泡研究趋势，包括它们在癌症病理生理学，诊断和治疗中的作用。这篇综述旨在检查肿瘤细胞外囊泡研究的全部范围，并为增强该领域提供一个综合的基础。这篇综述中讨论和审查的主题包括隔离技术以及基于细胞外囊泡的诊断，细胞外囊泡及其在癌症生物学中的作用，诊断和监测的生物标志物，细胞外囊泡作为疫苗，治疗靶标和作为药物输送系统细胞外囊泡应如何克服现有的问题。我们还将研究细胞外囊泡研究中涉及的挑战，并为催化以肿瘤细胞外囊泡为重点的研究促进科学发现和创新。8.Biophotonics for diagnostic detection of extracellular vesicles.
生物光学用于细胞外囊泡的诊断检测。
[Adv Drug Deliv Rev] IF=13.3 PMID：33887403摘要：细胞外囊泡（EVs）是多种人类疾病的发病机制中涉及的生物标志物的多功能载体。尽管越来越多的科学和商业兴趣将EV应用到诊断中，但是传统的生物分子技术通常需要一致的样品量，依赖于操作者的依赖且耗时的程序并且无法应对EV的纳米尺寸范围，从而限制了EV的灵敏度和结果可重复性。生物光学（即基于光的方法）在细胞外囊泡诊断检测中的应用带动了具有出色灵敏度的创新平台的开发。在这篇综述中，我们提出了与细胞外囊泡相关的生物标志物发现领域中最有前途和新兴技术的概述。在临床样品上进行测试时，所报告的生物光方法在大多数情况下已能够区分纳米囊泡和污染物，与传统方法相比，分辨率更高，并且达到中等至出色的诊断准确性，因此证明了其临床转化的巨大潜力。9.Fetal lung underdevelopment is rescued by administration of amniotic fluid stem cell extracellular vesicles inrodents.
通过在啮齿动物中施用羊水干细胞胞外囊泡来挽救胎儿的肺发育不全。
[Sci Transl Med] IF=16.304 PMID：33883273摘要：胎儿肺部发育不全，也称为肺发育不全，其特征是肺部生长和成熟度下降。在患有肺发育不全的婴儿中发现的最常见的出生缺陷是先天性diaphragm肌疝（CDH）。尽管有研究和临床进展，但CDH婴儿的发病率和死亡率仍然很高，这与肺部发育不全的严重程度直接相关。迄今为止，还没有有效的方法可以促进胎儿肺的生长和成熟。在这里，我们描述了一种在啮齿动物中基于干细胞的方法，该方法通过施用源自羊水干细胞（AFSCs）的细胞外囊泡（EVs）来增强胎儿肺的发育。使用肺发育不全的胎儿啮齿动物模型（原代上皮细胞，类器官，外植体和体内），我们证明AFSC-EV给药可促进分支形态发生和肺泡形成，挽救组织稳态，并刺激上皮细胞和成纤维细胞分化。我们在使用人为材料的肺损伤体外模型中证实了这种再生能力，其中按照良好生产规范获得的人AFSC-EV可恢复肺上皮稳态。调查EV的作用机理，我们发现AFSC-EV的有益作用是通过释放RNA货物发挥的。与未经处理的细胞相比，调节miRNA调控肺发育相关基因（例如miR17-92簇及其旁系同源物）表达的MicroRNA在AFSC-EV中高度富集，在经AFSC-EV处理的原代肺上皮细胞中增加。我们的研究结果表明，AFSC-EV具有不发达的胎儿肺部的再生能力，证明在肺发育不全的患者中具有治疗应用的潜力。10.Composition of Caenorhabditis elegans extracellular vesicles suggests roles in metabolism, immunity, and aging.
秀丽隐杆线虫细胞外囊泡的组成表明其在新陈代谢，免疫力和衰老中的作用。
[Geroscience] IF=8.88 PMID：32578074摘要：秀丽隐杆线虫在鉴定进化上保守的衰老机制中发挥了作用。秀丽隐杆线虫最近还被发现具有进化上保守的细胞外囊泡（EV）信号通路。我们一直在开发工具，以便对秀丽隐杆线虫的细胞外囊泡生物学进行详细研究。在这里，我们将最近发表的方法用于从秀丽隐杆线虫中高纯度纯化EV来进行线虫EV的靶标独立蛋白质组学和RNA分析。我们确定人类细胞外囊泡中常见的各种编码和非编码RNA和蛋白质货物类型。细胞外囊泡的货物频谱不同于整个蠕虫，这表明蛋白质和RNA货物被积极地招募到细胞外囊泡中。基因本体分析表明，秀丽隐杆线虫EVs富含细胞外相关蛋白和信号蛋白，网络分析表明其富含代谢，免疫和基底膜相关蛋白。组织富集和基因表达分析表明，分泌的EV蛋白很可能来源于肠道，肌肉和排泄组织。 EV蛋白与秀丽隐杆线虫全基因组微阵列数据的大型数据库的无偏比较显示，其与衰老和免疫相关的基因组存在显着重叠。综上所述，我们的数据表明，秀丽隐杆线虫可能是一种有前途的体内模型，用于在各种环境下（包括衰老，代谢和免疫反应）研究细胞外囊泡的遗传学和生理学。11.Tumor secreted extracellular vesicles regulate T-cell costimulation and can be manipulated to induce tumor specificT-cell responses.
肿瘤分泌的细胞外囊泡可调节T细胞共刺激，并可操纵诱导肿瘤特异性T细胞反应。
[Gastroenterology] IF=17.373 PMID：33895168摘要：结直肠癌是全球范围内与癌症相关的死亡的主要原因。免疫检查点封锁疗法对30-60％的微卫星不稳定高亚型有效。不幸的是，大多数结直肠癌患者（> 85％）患有微卫星稳定肿瘤。在这项研究中，我们旨在破译对改善结直肠癌免疫疗法至关重要的潜在肿瘤内在机制。我们使用人类和小鼠的肿瘤样本，细胞系，人类结肠直肠癌的类器官和晚期结肠直肠癌的各种同基因原位小鼠模型来定义肿瘤细胞分泌的细胞外囊泡对抗肿瘤免疫反应的影响。我们对人类大肠癌免疫谱和肿瘤免疫细胞相互作用的分析表明，含有microRNA miR-424的肿瘤分泌细胞外囊泡抑制了肿瘤浸润性T细胞和树突状细胞中的CD28-CD80 / 86共刺激途径，从而导致免疫检查点封锁阻力。在大肠癌肿瘤模型中，用miR-424修饰的肿瘤分泌EV可以降低T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，并增加免疫检查点封锁反应。静脉注射修饰的肿瘤分泌的细胞外囊泡可诱导肿瘤抗原特异性免疫反应，并在模仿积极发展晚期疾病的结直肠癌模型中增强免疫检查点阻断功效。总的来说，我们证明了肿瘤分泌的细胞外囊泡在抗肿瘤免疫调节和免疫治疗反应中的关键作用，可以作为免疫检查点阻滞性结直肠癌的一种新型治疗方法。12.The role and application of small extracellular vesicles in gastric cancer.
小细胞外囊泡在胃癌中的作用及应用。
[Mol Cancer] IF=15.302 PMID：33926452摘要：胃癌（GC）是一种常见的肿瘤，会影响全世界的人类，具有高度恶性并且预后不良。小型细胞外囊泡（sEVs），尤其是外泌体，是由各种细胞释放的纳米级囊泡，可将生物活性分子传递至受体细胞，影响其生物学特性，改变肿瘤的微环境并产生远距离效应。近年来，许多研究已经阐明了sEV在GC的起始，进展，血管生成，转移和化学耐药方面起作用的机制。这些分子可在肿瘤微环境中充当细胞间通讯的介质，并可能影响免疫疗法的功效。由于其独特的理化特性，sEVs具有作为有效的抗肿瘤疫苗和药物载体的潜力。在这篇综述中，我们总结了细胞外囊泡在胃癌中的作用，并强调了未来的临床应用前景。
