LAG-3+PD-1：倍受欢迎的“第三者”插足？

2011年3月，伊匹木单抗在FDA获批首个适应症，是第一个在不可切除或转移性黑素瘤上证明OS显著获益的药物。
2014年12月，纳武利尤单抗在FDA获批首个适应症，用于经伊匹木单抗治疗后疾病进展的不可切除或转移性黑色素瘤患者。
2015年9月，基于CheckMate-067研究，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(O+Y)在FDA获批首个适应症，用于转移性黑色素瘤的一线治疗。
2021年ASCO上，BMS公布了代号为RELATIVITY-047的II/III期临床研究，与纳武利尤单抗单药治疗相比，固定剂量抗LAG-3抗体relatlimab和抗PD-1抗体纳武利尤单抗组合疗法一线治疗转移性或不可切除黑色素瘤，PFS具有显著的统计学意义和临床获益。
自此，Relatlimab成为第一个经随机对照试验证明有效的LAG-3抗体，也是BMS继PD-1、CTLA-4后研发成功的第3个免疫检查点抑制剂。
众所周知，PD-1抗体单药的客观缓解率仅在25%左右甚至更低，如何让免疫治疗效果欠佳的冷肿瘤“发热”，是未来免疫治疗发展的关键瓶颈。
或许，PD-1后宫佳丽三千的故事，这才刚刚开始。
关于LAG-3和Relatlimab：新型免疫检查点（抑制剂）
LAG-3是一种免疫检查点受体蛋白，可通过和主要组织相容性复合体 II分子结合，下调T细胞的活性；同时，LAG-3也可增强调节性T细胞的抑制活性。LAG3在多种肿瘤类型中表达，包括黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌等，同时在肿瘤浸润的淋巴细胞(TIL)表面高表达。
RELA/NIVO协同作用机制
（来源：ASCO 2021 #9503，下同）
Relatlimab (RELA) 是一种人源IgG4 LAG-3 阻断抗体，能够抑制LAG-3，解除对T细胞的抑制，增强机体免疫应答。纳武利尤单抗是一款PD-1阻断抗体，能够与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2配体结合，抑制肿瘤免疫逃逸。
既往临床前模型和临床研究提示，由于LAG3与PD-1在机制上的互补性，LAG3联合PD-1有潜力成为重要的治疗策略。
RELATIVITY-047研究：首次通过III 期对照试验确证LAG3有效
RELATIVITY-047是一项全球性、随机、双盲的II/III 期研究，在25个国家的114个中心开展，旨在评估RELA + NIVO的新型免疫检查点抑制剂组合一线治疗晚期黑色素瘤的疗效和安全性。
RELATIVITY-047研究设计
714 名既往未经治疗的晚期黑色素瘤患者按1:1随机接受RELA160 mg+NIVO 480 mg的固定剂量组合 (FDC) ，或NIVO单药治疗480 mg。主要终点定义为盲态独立中心（BICR）根据 RECIST v1.1 评估的无进展生存期 (PFS)，关键次要终点为总生存期（OS）和BICR评估的客观缓解率（ORR）。
RELATIVITY-047基线特征
两组基线特征均衡。中位随访时间13.2个月时，与NIVO单药治疗相比，RELA+NIVO FDC组的中位PFS延长两倍有余（10.1个月 vs 4.6个月），降低疾病进展或死亡风险达25%（HR=0.75；95%CI，0.62-0.92）。
两组的12个月PFS率分别为47.7%和 36.0%。在预先指定的所有亚组中，均观察到了有利于联合疗法的PFS获益趋势，不论PD-L1/LAG-3表达状态如何。
安全性方面，与NIVO单药相比，RELA+NIVO FDC组的3/4级治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率更高（18.9% vs 9.7%），因任何级别TRAE导致中止治疗的比例更高（14.6% vs 6.7%）。RELA+NIVO FDC组有3例与治疗相关的死亡，NIVO单药组有2例。
异曲同工：CheckMate-067与RELATIVITY-047
2015年，CheckMate-067研究是第一项验证双重抑制CTLA-4和PD-1具有临床获益的III 期研究，同时也是首个在转移性黑色素瘤中相比PD-1单药治疗显示出统计学优势的治疗方案。
六年之后，RELATIVITY-047作为第一项验证双重抑制LAG-3和PD-1具有临床获益的III期研究，再次引发高度关注。
来源：2021ASCO TOP10新机会（医药魔方）
CheckMate-067研究中，NIVO/IPI组合和NIVO单药一线治疗晚期黑色素瘤的中位PFS分别为11.5个月和6.9个月；RELATIVITY-047研究中，RELA+NIVO FDC组和NIVO单药一线治疗晚期黑色素瘤的中位PFS分别为10.1个月和4.6个月。考虑到前者采取研究者评估，后者是盲态独立中心评估（BICR），以及基线特征的差异，在两项研究之间进行疗效对比意义不大。
安全性数据则可圈可点，RELATIVITY-047研究中Relatlimab联合NIVO的毒性特征与CheckMate-067研究中的NIVO单药组相近。与O+Y相比，Nivolumab+relatlimab固定剂量组合（FDC）的单针疗法，依从性优势较为明显，3/4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率（18.9% vs 55%）和因TRAE导致治疗中止（14.6% vs 36.4%）的比例相对更低。
此外，对于联合疗法而言，适宜人群的选择是一个无法绕开的话题。哪些患者可能不适合Nivolumab+relatlimab？UPMC希尔曼癌症中心的Jason J. Luke博士在ASCO特邀评论表示，“结合既往数据，针对疾病快速进展、乳酸脱氢酶（LDH）高水平、脑/肝/骨转移、巨块病变（bulky disease）或接受PD-1单抗辅助治疗后疾病进展的患者，可能会优先考虑O+Y组合疗法；而对于合并严重自身免疫病的患者，则会考虑免疫单药治疗。”
由于缺乏免疫单药、NIVO/IPI、NIVO/RELA之间的头对头数据，目前临床如何选择，答案还不得而知。不过，从临床试验到临床实践，从而都不是一蹴而就，让我们一起耐心等待更多的数据，解答未知的问题。
RELATIVITY-047研究之外：可溶性LAG-3蛋白联合K药未来可期
除了惊艳四座的relatlimab联合纳武利尤单抗，可溶性LAG-3蛋白eftilagimod alpha联合帕博利珠单抗一线治疗转移性NSCLC的开放标签、II期数据（TACTI-002）也在今年ASCO上初步披露，同样值得关注。
TACTI-002研究关键数据
（来源：ASCO 2021 #9046，下同）
该研究采取Simon两阶段设计，共招募了36例未接受免疫治疗、PD-L1表达未经选择的晚期 NSCLC 患者。截至2021年4月16日，经BICR评估的ORR（iRECIST）为41.7%，中位PFS为8.2个月。
该研究提示，所有PD-L1 (TPS) 亚组都观察到了令人鼓舞的抗肿瘤活性，优于KEYNOTE-042的历史数据，且安全性可耐受。
诸多企业布局：是否酝酿着PD-1联合治疗的下一个突破？

纵观全局，临床阶段靶向LAG-3药物主要集中于抗肿瘤领域，多以拮抗LAG-3与配体结合的单抗为主；同时已有多款双抗进入临床。其中，与企业本身管线中已开发的抗PD-(L)1疗法联用，是布局LAG-3的一个重要策略。
来源：NextPharma数据库
过去，LAG-3抗体临床响应情况并不理想。今年ASCO上，虽然靶向LAG-3药物联合抗PD-(L)1抗体临床结果积极，但也有部分LAG-3抗体的单药治疗临床效果不佳。
来源：2021ASCO TOP10新机会（医药魔方）
业内人士分析，PD-1的配体PD-L1和PD-L2，因为针对性足够强，药物研发相对容易。然而，LAG-3蛋白由于其生理作用的两重性(抑制T细胞活化和激活DC细胞)，其主要配体更加复杂，完全封闭LAG-3通路对疗效的影响目前尚未阐明，这可能是造成临床数据不佳的一个原因。
此外，LAG-3下调T细胞活性的完整信号通路，LAG-3与其他免疫检查点分子的协同机理，也存在诸多未解决的问题。
或许，机制的不确定性正是影响LAG-3，乃至TIGIT、TIM-3等热门PD-1搭档能否成功的关键因素之一。
TIGIT的主要问题是其占主导作用的作用机制尚未最终确定，这影响了药物分子的设计策略，如抗体Fc段的ADCC作用是否保留，双抗的设计等等；
TIM-3目前来看效果欠佳，在实体瘤领域突破较困难，从机制上看血液肿瘤更有可能是突破口，不过目前Roche这样的MNC还未放弃其在实体瘤上的潜力；
CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT....谁才是PD1的最佳搭档？
路还很长，医药魔方Med将持续保持关注。
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