【文献速递】人工胰腺——糖尿病治疗未来可期

概  述

随着物质生活水平的提高和环境的恶化，糖尿病日益成为严重危害人类健康的高发疾病。目前医学界暂时还没有根治糖尿病的方法，人工胰腺则被广泛地认为是治疗和管理糖尿病最有前途的方法之一。人工胰腺（artificial pancreas）的概念及相关研究始于1970 年左右，如1977年问世的设备Biostator。

人工胰腺是指采用电子机械的方法来替代胰腺内分泌的功能，从而将血糖控制在生理范围内的装置。鉴于胰岛是胰腺内分泌部分，因此这种人工脏器的命名应该使用人工胰岛更为确切，但目前国际上仍普遍沿用“人工胰腺”这样的传统名称。

人工胰腺主要由3个部分组成，分别是可以实时监测血糖水平的动态血糖监测系统（CGMS），能够处理和计算CGMS传入的血糖数据，实时调整胰岛素输注速率的“控制算法”，以及持续皮下胰岛素输注（CSII）。

人工胰腺（闭环式胰岛素泵）工作流程图

人工胰腺的开发历程

（一）  开环系统

“开环”系统由动态血糖监测系统（CGMS）与持续皮下胰岛素输注（CSII）系统二者组合而成，这二者又被称之为“双C组合”。由于CGMS 与CSII 之间缺少了可以自动调节胰岛素输注速率的环节，并不能实现胰岛素输注速率的自动调节，需要进行人为调节。因此“开环”胰岛素泵系统还不能称之为真正的人工胰腺，而仅仅是形成人工胰腺的前提条件。控制算法装置的出现，则弥补了开环系统的不足，让人工胰腺成为可能。

（二）  闭环胰岛素系统（人工胰腺）

与开环系统相比，闭环胰岛素泵系统即人工胰腺最重要的进步是添加了控制算法这一组成部分，这使得闭环胰岛素泵系统可以接受CGMS回报的血糖监测数据，并依据这些数据实时调节胰岛素的输注速率。CGMS、控制算法装置、及CSII共同组成了“闭环”胰岛素泵输注系统。

控制算法装置能够对CGMS的数据进行处理和计算，实时调整胰岛素输注量和速度，模拟了胰腺中β细胞的作用，因此它又被称为“人工胰腺β细胞“。目前用于人工胰腺的闭环算法主要包括：模型预测控制(MPC)、比例-积分-微分控制(PID)、模糊控制、三者的结合方法以及其他方法等。下列表格将三种算法进行了简单介绍。

控制算法介绍

“人工胰腺”的发展现状

现有的人工胰腺模式众多，包括了低糖悬停（减缓低血糖严重程度）、预测低血糖悬停（预防低血糖发生）、混合闭环式（人为控制运动、餐时胰岛素）、完全闭环式（完全基于血糖信息控制胰岛素）和完全闭环+多激素泵（胰高血糖素等）。目前广泛用于临床的类型为混合闭环式，即调节模式为控制算法装置调节基础胰岛素输注，人工调节餐时或运动状态的胰岛素输注。而完全闭环式、完全闭环+多激素泵式则尚处于临床前期的试验探索阶段。此部分着重介绍混合闭环式。

已上市混合闭环胰岛素系统种类及特点

现已上市用于临床使用的人工胰腺主要以混合闭环式胰岛素系统为主，其中Medtronic 670G与780G均由美敦力公司生产，二者的控制算法学习原则都是基于每日胰岛素输注总量。CamAPS FX的控制算法可以连接多种胰岛素泵和血糖仪，且血糖仪不需要测量指尖血糖进行校准，出厂前就已校准好，控制算法的学习基于每天餐后血糖和空腹血糖的模式规律。Tandem公司生产的Control-IQ系统血糖仪同样无需指尖血糖校准，血糖控制目标固定，有单独夜间模式，还可以单独设定活动的血糖目标。

混合闭环式胰岛素系统介绍

混合闭环式胰岛素系统示例：CamAPS FX系统

CamAPS FX系统是第一款可以相互配合操作的混合闭环胰岛素系统，控制算法装置由剑桥大学研究开发，可以在安卓智能手机安装相应app，与Dana RS或Dana-i胰岛素泵及Dexcom G6传感器连接。未来还会与更多类型的胰岛素泵、CGMS进行连接。此系统中使用的控制算法已经在儿童、成人、妊娠T1DM患者的临床试验中得到广泛认可。

在CamAPS FX中，控制算法仅用于控制基础胰岛素输注，餐时胰岛素输注仍需要人为调整。下图所示为糖尿病患者使用CamAPS FX系统时24小时血糖水平（图a）和胰岛素输注情况（图b）。

图a：患者24h血糖水平，绿色阴影部分为目标血糖范围3.9-10mmol/L，绿色三角为进餐时间

图b：24h胰岛素输注速率，蓝色线状部分为基础胰岛素输注速率，蓝色柱状部分为餐时胰岛素输注速率

各项临床研究结果显示，与SAP（传感器增强型胰岛素泵/实时动态胰岛素泵）相比，混合闭环式胰岛素泵系统有效改善TIR，减少TBR

闭环式胰岛素系统临床研究概览

展  望

人工胰腺技术发展至今，已然成为T1DM和部分T2DM患者最现实的治疗方案之一，应用最为广泛的混合闭环式胰岛素系统在临床应用及相关研究中证实了其优势，血糖控制更平稳，有效减少血糖波动，提升TIR和减少TBR。自动化程度更高的完全闭环系统、完全闭环+多激素泵式（胰高血糖素）尚处于临床前期阶段，前者需要应对各种血糖变化因素（如进食、运动等），后者相比单纯胰岛素泵系统，需要更加复杂的控制算法系统。这些均是人工胰腺存在的技术瓶颈。

另外人工胰腺治疗时还存在时滞问题，例如CGMS测量值与真实血糖值之间的时滞、信号传输和数据处理之间的时滞等。且胰岛素输入自身也存在时滞问题，新型速效胰岛素如超速效门冬胰岛素和超速效赖脯胰岛素的问世，也许能帮助提升人工胰腺的胰岛素输注效率。

无论现状如何，人工胰腺的问世与发展，其安全、灵活、简便的使用特点，确实为糖尿病患的治疗添加了浓墨重彩的一笔。希望在不久的将来，通过不断的技术革新和临床实践，人工胰腺能够实现完全的胰腺模拟功能，为糖尿病患者带来福音。

参考文献

1. Charlotte K. Boughton et al. Diabetologia (2021) 64:1007–1015

2. 王友清等，中国生物医学工程学报  32卷 3期 2013年6月

3. 王温等，中华胰腺病杂志 2018年10月第18卷第5期

4. 王琛等，中国医学前沿杂志（电子版）2014 年第 6 卷第 1 期