英国MHRA总结临床试验电子病例报告表的常见情形和检查发现

编译自 MHRA 博客文章：Is your eSystem actually an eCRF (electronic case report form)?

随着在临床试验中采用电子工作方式并将更多电子系统集成在一起，英国 MHRA 的 GCP 检查员注意到，并非所有的电子系统的设计都考虑到了正确的功能。这是因为其中一些系统有可以向申办人报告方案所要求的临床数据的机制，从而可以充当电子病例报告表（eCRF），但相比于满足 ICH GCP 期望并确保数据可靠性的 eCRF，此类系统并没有相同的功能要求。

现在越来越多的交互式响应技术（IRT）系统被用来收集临床试验数据，例如身高、体重、分层因素和其它方案规定的数据，然后将这些数据集成到主 eCRF 中（以便可以在可编辑字段中可见），或集成到临床数据库的表格中（表格可能无法在 eCRF 中查看）。根据所使用的过程，由于数据可靠性方面和调查者对数据的控制方面均未得到充分评价，这种集成可能会出现许多问题，。

例如，将输入 IRT 的临床数据转移到数据库或在 eCRF 中可见的不可编辑字段的情况下，如果发现不正确之处，没有机制可以修改或查询数据，也没有机制可以通过适当的审计追踪说明数据何时输入、何时修改、由谁修改以及修改原因。下面描述了许多这样的情形，以及 MHRA 在检查中发现的一些问题。

病例报告表（CRF）的定义

首先，先来看看 eCRF 的定义：
ICH GCP E6 R2 (2016)，1.11：设计用来记录试验方案要求向申办人报告的有关每一个对象的全部信息的印刷的、光学的或电子的文件。

eCRF 的要求和功能必须符合以下要求，以确保数据可靠并可以核实所有更改：
英国立法文书 2004/1031（包括许多修正案），附录 1，第 2(9) 部分：所有临床信息应以能够被准确地报告、解释和核实的方式记录、处理和存储，同时试验对象记录的保密性应受到保护。

如果根据 ICH GCP E6 R2 (2016) 进行试验，则以下要求也适用于 eCRF：5.5.3, 4.1.5, 4.9.3, 8.1, 8.2.2, 8.2.7, 8.3.2, 8.3.14, 8.3.15 和 8.3.24。

因此，eCRF 是研究者将数据输入电子系统以传输给申办人的一种机制，是电子数据捕获（EDC）的一种形式。

数据库由存储所有临床数据的数据库表组成。数据可以通过前端（例如，eCRF 或当使用纸质 CRF 时用于数据管理的数据录入屏幕）或通过从其它电子系统（例如，实验室数据）通过直接数据传输输入。可能存在没有数据输入屏幕且无法查看的数据表，以及可以查看但可能可以或不可以编辑的表。下面探讨了每种情况。

输入 IRT 的临床数据，然后被集成到临床数据库中（例如，直接传输到数据库中的表中）

如果将 IRT 数据直接集成到临床数据库中而不是 eCRF 中，则在检查时发现，研究者没有保持对输入 IRT 数据的控制，没有提供输入数据的副本，也没有提供相关的元数据。我们还发现，此类数据包含没有其它记录可用的源数据。没有完整的审计追踪，就无法核实输入了哪些数据、何时输入、由谁输入以及数据是否已经全部更改。根据 ICH GCP，此数据属于研究者，因此应在研究者的控制下（而不是在申办人的直接控制下）提供。如果源数据被直接输入到 CRF 或充当 CRF 的系统中，则应在试验方案中予以规定。

申办人使用这种方法来防止试验场地输入两次数据（例如，进入 IRT 用于分层和随机化，以及输入用于临床数据库的 eCRF），从而避免了需要监查/数据管理人员来协调两个数据集之间的数据的需求。但是，我们观察到以下发现：在未将数据输入到 eCRF（以及之后由数据管理人员进行核对）的情况下，监查人员未对输入 IRT 的数据与源数据进行审查。监查计划未考虑对输入 IRT 的数据进行核实。

如果在 IRT 系统中有要求，试验场地应该具备一种机制可以纠正数据输入，以确保提交给申办人的数据是准确的。同样，应建立一种机制来查询不准确的数据，因此在这方面，编辑检查、源数据核实以及数据协调活动期间提出的查询可能是有用的。

但是，此类 IRT 系统通常没有内置此功能，因此无法确认在监查期间是否已审查数据并确认数据是准确的。

将临床数据输入 IRT，然后将其集成到临床数据库中，并在 eCRF 屏幕中可见

在此示例中，数据被手动输入到 IRT 中，然后将信息集成到数据库中，并在 eCRF 内的表单字段上可见。此示例情况下需要考虑试验场地是否可以修改 eCRF 中的数据。在检查中发现可以修改集成到 eCRF 中的数据的情况，这导致在 IRT 和 eCRF 中输入的数据之间存在差异。这通常是在对 eCRF 值进行源数据核实（SDV）之后，导致对 eCRF 数据的更改（该数据已从 IRT 集成，但 IRT 条目未更改且显示了不同的值，另参见下面的示例）。当 IRT 系统包含源数据并且在两个系统之间发现差异时，就需要考虑这种情况。

临床数据通过 eCRF 输入 IRT 并输入数据库

当将相同的数据点分别输入到 eCRF 和 IRT（例如身高和体重）时，应定义并记录哪个数据集将用于数据分析，并且应该有适当的机制来确保数据集的准确性。例如，如果确定要使用 eCRF 高度和重量进行分析，则 eCRF 内应具备通过审计追踪和查询来证明数据稳健性的功能，这一点很重要。可以期望在两个系统之间对数据进行协调，并且可以识别和解决任何不一致性（使用与管理临床和药物警戒安全性数据库之间差异的相同方式）。

根据风险评估，输入 IRT 的数据可能是关键数据。例如，如果身高和体重被用于计算受试者的剂量，那么这将是一个需要审查的关键数据点。如果 eCRF 中的这些字段可以编辑和修改，但是 IRT 系统中不能，那么重要的是要确保监查计划包括在两个系统中审查此数据的要求。

还应评价不更改 IRT 中信息的影响。IRT 中是否内置有算法，这些算法将基于输入系统的重量分配剂量？如果是这样，那么至关重要的是确保将正确的信息输入 IRT，如果信息不正确，则应建立一种机制，以审查对患者安全以及数据可靠性的影响。

其它电子系统

以上要求也适用于其它 EDC 系统，例如，电子的患者报告结果（ePRO），用于直接从电子健康记录以及用于收集临床数据报告给申办人的任何设备中获取数据的系统。此类系统的功能规格应类似于具有数据管理和监查程序的 eCRF 系统，以确保试验数据的准确性和可靠性。

对研究者数据的更改

当使用纸质 CRF 时，CRF 与申办人的临床数据库之间存在明显区别，研究者始终保留其 CRF 副本以及对文档进行的任何更改的审计追踪。申办人将把这些数据输入他们自己的数据库中，并且必须向研究者提出的手动查询做出回应。他们无法对研究者的 CRF 数据进行任何更改。

随着电子系统的日益普及和 eCRF 系统功能的增强，我们没有看到研究者的 CRF 数据有什么明显的区别。例如，现在正在通过 eCRF 向申办人报告严重不良事件（SAE），以减少数据重复。但是，我们已经看到，在 SAE eCRF 页面上，有一些字段供申办人员工添加 SAE 接收日期和预期评价。

我们还看到在 eCRF 中添加方案偏离表，供监查员输入信息，并由研究管理团队评价和记录他们的审查。由于这是研究者 eCRF 的条目（例如，表单页），因此无法接受。为此，最好有一个单独的数据库。应该注意的是，eCRF 软件本身内的工作流程系统（例如，编码或查询）允许申办人输入信息，因此是可接受的，因为这些输入不是专门针对试验的数据输入屏幕。

强烈建议申办人或其授权代表不要更改输入到 eCRF 的数据。这是因为 CRF 是研究者的 CRF，并且应保持在研究者的控制下。同样，先前在纸质日志中收集的数据将返还给研究者进行审查和保存，然后为申办人转录数据，这同样适用于通过电子日志以电子方式收集数据的形式。

研究者负责将活动（包括将数据输入 CRF）委派给试验人员，并记录在委派日志中。因此，研究者应授权试验人员在 eCRF 中拥有编辑权的访问，并在申办人控制的情况下保持对此的监督，并通过对此类更改的可见性和监督来授权对任何条目和数据的更改。

申办人数据管理部门不需要像纸质 CRF 和申办人数据库那样进行任何预先授权的“不需证明的纠正”，因为对 eCRF 的任何更改都应作为查询返回给研究者，并且纸质系统不涉及申办人的工作人员修改 CRF 本身，他们只是修改他们的数据库副本。申办人的工作人员不必拥有对 eCRF 表单的编辑权限。

研究者应以输入 CRF 所要求的相同方式批准输入的数据和任何更改。我们经常看到对 IRT 和 ePRO 系统的数据更改请求绕过了研究者，仅要求申办人批准。此外，有关数据更改的规则已在申办人和电子系统供应商之间达成一致，而研究者尚未意识到这些。这是不可接受的，并且会引发数据可靠性问题（尤其是当系统包含源数据时）。应采取强有力的数据可靠性控制措施，以确保申办人在未经研究者批准的情况下不会更改数据。

我们曾看到将输入这些系统的数据用于做出关键安全决定的情况，这些决定通常是研究者的责任（例如，资格或剂量调整）。至关重要的是，要有适当的机制来确保输入数据的准确性并控制所做的任何更改。

案例研究

在一项试验中识别到一个数据可靠性的重要发现：临床数据库（其中包含来自试验现场纸质 CRF 的转录数据）被更改为 eCRF，而没有足够的数据可靠性风险评价数据，也没有采取足够的措施来确保研究者保有对其数据的控制。系统功能性的变更应根据 ICH GCP 中的要求进行评价，并应包含在变更控制验证过程中，而事实并非如此。向试验现场工作人员提供与申办人的数据管理人员一样对临床数据库的访问权限，这会导致很多问题。

由于申办人的临床试验部门（CTU）和研究者现场工作人员都在统一数据库中输入/编辑数据，因此研究者无法保持对其数据的控制。没有适当的控制措施来确保研究人员输入的数据不会被申办人的工作人员修改。这引起了对数据可靠性的担忧，因为存在申办人员工在数据库中更改数据的例子。

数据库功能不足会使情况更加复杂。例如，在试验期间，任何时候都无法将'变更原因’应用于数据库中的单个数据字段，以及不要求首席研究员（PI）签名并批准他们的 CRF 数据。对于系统演变成的 eCRF，可以预期拥有这些要求。

当数据库更改为允许试验场地访问时，在试验现场的纸质 CRF 相当于源工作表，数据直接转录到申办人的数据库中。查询过程不支持此更改，并且如果源数据支持并经研究者批准，则很难重建对数据库所作的更改。例如，申办人 CTU 人员正在修改纸质 CRF，后又在未经 PI 授权的情况下修改了 eCRF（包括不需证明的纠正）。更改将通过电子邮件发送给 PI，并附有说明修改其 CRF 纸质副本以反映更改，而不是具有清晰的数据说明/查询过程。在某些情况下，PI 不会提供对更改的确认或批准。因此申办人员工未经 PI 批准即可更改数据。此外，由于没有文件记录的数据输入的核实或质量控制（QC），因此无法确定纸质记录数据转录的准确性。　

这对 CTU 未解决的数据管理和查询解析产生了重大影响。在研究者现场审查了源 CRF 和纸质 CRF 之后，发现了许多问题，例如：

• 数据作为来源添加到纸质 CRF 中，但没有添加时间确认

• 对纸质 CRF 的更改并非总是有签名并注明日期

• 由于现场工作人员未遵循电子邮件中的指示，因此对纸质 CRF 的 CTU 副本所做的更改未反映在现场纸质副本中

• 纸质工作表（现为源数据）与直接输入数据库的数据之间存在不一致

申办人数据库已变为无要求的控制的 eCRF，以确保数据可靠性以及研究者对其数据（包括源数据）的控制。在 CTU 进行的所有试验都需要对试验数据的可靠性进行影响评价。

总结

应规划标出用于收集临床试验数据的不同系统，并定义数据流，尤其是源数据和转录数据的标识和位置。

此类系统的功能应允许研究者对数据进行更改和授权，并拥有清晰的审计追踪以验证试验数据的可靠性，并解释为何修改数据。　

应评估通过此类系统报告的不准确数据对患者安全性和数据可靠性的影响。例如，输入 IRT 系统的不正确体重可能会影响剂量 , 从而对患者安全性产生影响。

输入 IRT 系统的不正确分层数据可能会影响数据分析，因此应有适当的机制来核实数据的准确性并报告任何不准确之处，以便可以在系统内部或针对分析进行纠正。　

回到 CRF 的定义 , 无论你的系统叫什么，如果其正在记录方案所需的信息并将其提供给申办人 , 那么它就是 CRF，需要具有 eCRF 所需的功能。

编译：识林-苜蓿