阿奇霉素为大环内酯类药物，临床上主要用于由肺炎衣原体、肺炎支原体、流感嗜血杆菌等敏感菌引起的呼吸道感染性疾病的治疗；而呼吸道感染性疾病常伴有咳嗽、咳痰等症状，故联合使用复方甘草片，一个抗炎，一个止咳，两药合用似乎既有效又经济？可您是否知道，当阿奇霉素遇见复方甘草片，“心动”的感觉可能会致命！这是一个发生在临床的真实案例[1]：患者男，64岁，既往有长达15年的高血压病史，20年吸烟史。患者因“发热、咳嗽、咳痰4天”入院，扁桃体Ⅱ度肿大，伴有心慌、胸闷、腹泻等症状；听诊双肺呼吸音粗，肺底可闻及少量湿啰音，心界不大，心率不齐，心电图示：室性早搏。患者以“上呼吸道感染、室性早搏、高血压2级”诊断收治入院。入院后，完善相关检查：血象白细胞9.9×109/L，中性粒细胞78%；生化检查显示血钾3.4mmol/L，血钠138mmol/L，BNP 95ng/L。给予阿奇霉素抗感染0.5g，每日1次；硝苯地平缓释片降压10mg/次，每日2次；复方甘草片止咳2片/次，每日3次。3天后，患者突然死亡......原因究竟是？阿奇霉素主要不良反应涉及胃肠系统、肝胆系统、心血管系统等，具体见下表：
其中，阿奇霉素引起心血管系统最严重的不良反应为QT间期延长，而QT间期延长最大的危害是可以导致长QT综合征（LQTS），即因QT间期延长和T波异常，导致恶性心律失常（尤其是尖端扭转性心动过速、室颤）、晕厥甚至猝死的一组综合征，威胁到患者的生命安全。2013年，美国食品药品监督管理局（FDA）发布警告：阿奇霉素引发心脏电活动异常，或导致潜在致命性心律失常。近年来，越来越多的临床数据显示，阿奇霉素有明显的致心律失常或心血管死亡的风险，详见“这几类患者使用阿奇霉素要小心”。国内也先后报道了多个有关阿奇霉素致心律失常和心源性猝死的临床案例：张明坤[2]报道，阿奇霉素加复方甘草片致恶性室性心律失常一例；毛红玉等[3]报道，注射用阿奇霉素致患者心源性猝死1例。患有心律不齐，心动过速的患者用药风险更大。目前，阿奇霉素是如何引起心脏QT间期延长的机制已经明确，主要机制为：QT间期的长短是由心室去极和复极时间决定，心室复极延长主要由钾离子的外流阻断引起，外向电流主要有快速延迟整流钾电流（Ikr）和缓慢激活延迟整流钾电流（Iks）。阻断Ikr可以引起动作电位3相的延长，从而延长QT间期，或者出现异常T波或U波，而阿奇霉素正是阻断了Ikr而引起QT间期延长。复方甘草片主要的不良反应涉及胃肠系统、皮肤及其附件、心血管系统等。具体见下表：
复方甘草片导致心血管系统最严重的不良反应为心悸、心率失常。其发生机制主要为：甘草中的有效成分甘草次酸导致低血钾产生。甘草次酸是甘草在体内的水解产物，其通过抑制11β-羟化类固醇脱氢酶，导致血中氢化可的松水平增加，影响体内水盐代谢，从而导致肾性失钾及低钾发生；其可与盐皮质激素受体结合并活化受体，促进钾排泄，进而导致低血钾产生[4]。低钾血症进一步对心血管系统产生影响，甚至导致患者死亡。但甘草制剂所致的低钾血症具有可逆性，停药后血钾可逐渐恢复至正常水平。持续性低钾血症患者可通过静脉或口服补钾，或加用醛固酮受体拮抗剂来纠正。回到文章开头的那个案例，根据患者入院时的临床表现、既往病史，再结合入院后的各项检查指标，考虑患者主要诊断为上呼吸道感染。该患者为老年，又合并高血压病史，其血管弹性相对下降，各部分脏器功能水平相对较弱，肝肾功能减弱，对药物的代谢能力减慢，导致药物半衰期延长。阿奇霉素半衰期长达33-48h，主要通过胆道代谢，药物在体内蓄积后更易引发不良反应；入院检查时该患者还存在腹泻，发热4d，导致水电解质出现异常，这可能是导致患者低血钾的直接原因；就诊时，患者心电图提示有室性早搏，说明患者心脏功能基础较差；药物治疗上，临床又联合使用阿奇霉素和复方甘草片，进一步加重患者电解质紊乱，治疗过程中又未能及时监测电解质及心功能变化。综合上述这些因素，共同促使患者发生药源性恶性心律失常，最终导致患者死亡。
同样都服用了阿奇霉素和复方甘草片，为什么仅有部分患者发生药源性心律失常？
这是因为除药物本身，一些易感因素也起着关键作用[5]：
虽然阿奇霉素联合复方甘草片导致的药源性心律失常总体发生率不高，但当上述易感因素存在时，患者就存在着致命风险。患者是否可使用上述药物，建议临床医生应先详细了解患者的既往病史及用药史，如存在易感因素时（心功能异常、使用其他可延长QT间期的药物、电解质紊乱等），应尽量避免使用。确需使用时，建议应先对患者存在的易感因素进行风险评估，并在用药期间，注意观察患者的临床表现；及时对心脏功能进行监测，随时复查电解质，肝肾功能变化，必要时补充钾剂，以降低不良反应发生率，保证用药安全。[1]邓霞.阿奇霉素联用复方甘草片导致患者死亡的病例分析[J].中医临床研究，2017,9(22):112-113.[2]张明坤.阿奇霉素加复方甘草片致恶性心律失常一例[J].内蒙古医学杂志,2013,45(5):636-637.[3]毛红玉，王继玉.注射用阿奇霉素致心源性猝死1例[J].中国现代药物应用,2014,8(17):156.[4]毛敏,李伟,王巍,汪蜀霞,陆进,常章富.甘草制剂导致不良反应93例病例分析[J].中国中药杂志,2013,38(21):3768-3772.[5]张梦丹,李莎,王伟,等.阿奇霉素潜在的致心律失常不良反应的研究状况[J].中国临床药理学杂志,2016,32(04):376-378.
本文首发：医学界临床药学频道
本文作者：云淡风清
