【文献快递】单次伽玛刀放射外科治疗动静脉畸形后放射性改变的预测因素
《Journal of Clinicl Medicine》 杂志2021 年5月 19日刊载[10(10):2186]韩国Myung Ji Kim, Kyung Won Chang, So Hee Park ,等撰写的《单次伽玛刀放射外科治疗动静脉畸形后放射性改变的预测因素 Predictive Factors of Radiation-Induced Changes Following Single-Session Gamma Knife Radiosurgery for Arteriovenous Malformations》(doi: 10.3390/jcm10102186.) 。
伽玛刀放射外科(GKRS)是治疗大脑动静脉畸形(AVMs)的一种选择，对于位于大脑深部或重要功能区的AVMs尤其有效。然而，GKRS治疗AVMs存在一些副作用，包括脑水肿、坏死、迟发性囊肿形成、动脉狭窄、包裹性血肿和闭塞后出血。放射性改变(RICs)是GKRS后AVMs最常见的并发症；它们在磁共振成像(MRI)上表现为T2加权高信号，出现在30 - 40%的患者中。虽然大多数RICs是无症状的，但据报道有症状的RICs的发生率为3.7% - 10.8%。虽然大多数症状性RICs是一过性的，可以用药管理，但少数患者(1-5.1%)发展为永久性的神经功能障碍。以往的研究表明，AVM的位置、病灶体积、放射剂量以及12Gy剂量中包含的脑容量是RICs的预测因素。重要的是，AVMs不含病理组织，所给的剂量集中在限定的靶体积上，因此，不能将脑实质排除在辐射照射区域之外，这可能导致在等剂量线(IDL)范围内夹杂其间的脑实质受到辐射损伤。RICs的潜在机制仍有待阐明。虽然靶容积被认为是测量RICs的重要预测指标，但大型动静脉畸形的RICs发生率并不始终高于小型动静脉畸形。与血管结构紧凑（compact）、少有夹杂其间的脑组织的动静脉畸形相比，分布范围广且与脑实质混杂的（widespread and intermingled with brain parenchyma）动静脉畸形更容易接受高剂量的辐射。我们推测RICs可能与脑实质损伤有关。
我们评估伽玛刀放射外科(GKRS)治疗动静脉畸形(AVMs)后放射性改变(RICs)的可能预测因素。我们识别出AVMs内的畸形血管巢（nidus）成分，分析50%的等剂量线(IDL)内的脑实质体积与RICs之间的相关性。
我们回顾了2007年至2017年期间在我们医院接受单次GKRS治疗的AVMs患者，至少随访2年。评价随访磁共振图像中新出现的T2信号变化，量化畸形血管巢的比例及夹杂其间的脑实质（intervening parenchyma）。共纳入180例AVM患者，男98例，女82例，中位年龄34岁。总治愈率为67.8%。中位靶体积为3.65 cc。50% 等剂量线(IDL)内中位畸形血管巢体积和中位脑实质体积分别为1.54 cc和2.41 cc。180例患者中有79例(43.9%)发现有放射性改变（RICs）。与既往出血相关的动静脉畸形与RICs呈显著负相关关系。在多变量分析中，RICs与50% 等剂量线(IDL)内有较高比例的脑实质相关(危险比(HR) 169.033;p<0.001)，与50%等剂量线(IDL)内畸形血管巢体积比例呈负相关(HR 0.006;p & lt;0.001)。我们的研究发现，50% IDL病灶之间的脑组织比例与RICs显著相关。畸形血管巢的血管结构复杂性和无出血史也与RICs相关。
图1所示。体积分析的过程。(A) Leksell GammaPlan中红线表示靶体积，黄线表示50%等剂量线(IDL)。(B) 50% IDL(红色)是用Aquarius手动勾画的，定义为50% IDL内的测量体积。(C) 50% IDL(绿色背景中蓝色)内的病灶体积，通过调整所选体积在50% IDL(绿色背景)内的对比度阈值计算。(D)在50% IDL内的实质体积是由在50% IDL内的测量体积减去病灶体积来确定的。
在本研究中，我们调查了单次GKRS治疗AVMs后RICs的可能预测因素，并试图确定50% IDL内脑实质体积与发生RICs之间的相关因素。我们关注GKRS后的影像学改变，以及有或没有新发生的神经症状的容量分析。GKRS治疗AVMs后的RICs发生率高于GKRS治疗肿瘤后的RICs发生率，这说明RICs的发生并不仅仅是由于局灶性放射损伤。尽管RICs的病理生理机制仍有待阐明，但一些机制已被证实。RICs被认为是血脑屏障破坏导致脑水肿的结果。RICs的产生可能不仅是由于病灶内血管内皮的损伤，也可能是由于病灶间正常脑组织的缺血损伤。
GKRS治疗AVM后发生RIC的预测因素包括边缘剂量、靶体积、位置、AVM血管构造、AVM破裂史、术前切除和栓塞;在这些因素中，边缘剂量和靶体积被认为是发生RICs的重要预测因素。在本研究中，我们没有发现边缘剂量与RICs之间的显著相关性。然而，以前的研究表明，根据低剂量GKRS治疗AVM的长期结果显示，较高的边缘剂量是与更高的RICs发生率显著相关的。中位边缘剂量为16Gy(表1)，范围为12至20Gy。虽然对最佳处方辐射剂量没有严格的规定，但我们中心根据位置、体积和年龄给予16-18Gy的最佳边缘剂量。对于位于重要功能区域的动静脉畸形患者、大型动静脉畸形患者或儿科患者，处方的边缘剂量低于16Gy，对于非常小的动静脉畸形患者，给的 剂量可高达20Gy。此外，123例患者(占总数的68.3%)接受了介于16至18Gy之间的边缘剂量治疗。边缘剂量的变化不大，这可能是为什么它没有作为RIC的预测因素出现的一个可能的解释。在本研究中，为了评估单次GKRS对RICs发展的影响，我们排除了重复接受GKRS治疗的患者。鉴于RICs的发生是剂量依赖的，多次放射外科治疗被认为是RIC的危险因素。
先前的研究已经提出一个较大的靶体积与RICs增加相关,这是符合我们的单变量分析结果的(表3)。2008年，Han等人认为,中等大小(medium)AVM 体积4-14cm3而非AVM体积本身与RICs 显著相关,但Hayhurst等人在2010年提出了一个重要的靶体积阈值为4 cm3。
此外，据报道，靶体积与发生RICs之间的关系是剂量依赖的。以前的研究表明，在放射外科治疗动静脉畸形后，12Gy体积中包含的脑容量可以预测RICs。较大的12Gy容量与较高的症状性RICs风险相关。另一项研究提出，受照8-、10-和12-Gy 的体积以及照射指定体积的平均剂量与放射外科治疗AVMs后血脑屏障的破坏有关，这导致了RICs的发生。剂量-体积关系无疑是发生RICs最重要的预测因素之一。
在本研究中，我们不仅分析了靶体积，还试图测量50% IDL内畸形血管巢和脑实质体积，并确定其与发生RICs的相关性。放射外科治疗动静脉畸形不可避免地会对畸形血管巢其间混杂的正常脑实质造成放射损伤。我们也知道，正常脑组织比脑肿瘤等病理结构更容易受到辐射损伤。病例数少的近期研究表明AVM治疗与RICs之间的关系可能与夹杂在畸形血管巢期间的脑实质有关。在目前的研究中,我们计算了50% IDL内的畸形血管巢和脑实质体积,发现在50% IDL范围内，畸形血管巢和脑实质的体积与RICs的发生(表3)以及RICs的级别之间存在显著的关系(表4)。多变量分析，50% IDL内较高的脑实质体积(HR = 1.042,p = 0.0140)和50%IDL内较低的畸形血管巢体积 (HR = 0.878, p = 0.0139)是RIC的重要预测因子(表3)。此外,相比无RIC 组，RIC组50%IDL内有较大比例的脑实质体积 (P / M) (表2)。
在目前的研究中,我们发现相比无-RIC组，RIC组的AVM血管结构更为复杂(有较高的SM分级、Pollock–Flickinger得分,和VRAS)(表2),而在单变量分析较高的VRAS, SM分级,和Pollock–Flickinger得分与RIC的发生(表3)以及RICs的分级(表4)相关,虽然多变量分析中没有纳入分级量表。这些结果与以往的研究相符。
在目前的分析中，我们发现在GKRS治疗前，RIC组和无RIC组的AVM破裂史有显著差异(表2)。出血病史与RICs的发生呈负相关(表3)。以往的研究也提出AVM未发生破裂与RICs的发生显著相关。AVM破裂导致的周围胶质细胞增生或充满液体的空间可能对避免RICs有保护作用。当GKRS对未破裂和偶发的AVM进行治疗时，未因破裂的AVM而受损的脑组织可能对辐射暴露更为敏感。
一些前瞻性研究报道了未破裂动静脉畸形患者，与接受干预治疗的患者相比，接受药物治疗的患者有明显更好的结局。然而，GKRS治疗AVMs仍然有效，并发症发生率可接受，GKRS的发展带来与治疗相关的致死致残率风险更低。医师在决定是否治疗未破裂动静脉畸形时应谨慎，在本研究中，未破裂动静脉畸形被证明是RICs的危险因素之一，特别是在无症状患者中。我们应该努力实施更详细的放射外科计划，包括划定靶区(畸形血管巢)和防止对周围脑实质的放射性损伤；然而，特别是弥漫性动静脉畸形中，辐射损伤混杂其间的正常脑实质，是不可避免的。在处方IDL中考虑畸形血管巢和实质的比例将有助于制定减轻RICs的治疗决策。出现RICs的患者需要更长时间的影像学随访以寻找晚期RICs，包括迟发性囊肿形成和放射性坏死。
本研究发现，50% IDL内畸形血管巢间脑组织比例较大与RICs的发展显著相关。畸形血管巢血管结构复杂性和无出血病史也与RICs的发展有关。囊肿形成的发生率在RIC组明显高于非RIC组。确定RICs的可能预测因素有助于制定放射外科治疗计划和治疗决策，以及制定GKRS治疗后适当的随访计划；这可以将发生RICs风险降至最低，尤其有利于治疗偶然发现的无症状动静脉畸形。