Nature子刊：科学家发现T细胞调控肿瘤免疫的新机制

免疫治疗是治疗癌症的有效方法。CD8+T细胞在免疫治疗诱导的肿瘤免疫中起着核心作用，是癌症患者疗效和预后的决定性因素。尽管对p53–MDM2通路进行了广泛的研究，但该通路是否影响CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫仍不清楚。此外，针对这一途径是否能改变宿主免疫系统，进而影响靶向治疗效果的系统性和机制性研究尚不多见。

基于此，来自密歇根大学邹伟平教授带领团队，报告了在T细胞中具有MDM2缺陷的小鼠表现出加速的肿瘤进展和肿瘤浸润性CD8 + T细胞存活和功能的降低。相关研究结果以“The ubiquitin ligase MDM2 sustains STAT5 stability to control T cell-mediated antitumor immunity”为题在线发表在在《Nature Immunology》 杂志上。

为了探讨MDM2对病理应激反应中T细胞的影响，研究人员用ID8卵巢癌细胞腹腔接种MDM2+/+Cd4-Cre和Mdm2fl/flCd4-Cre小鼠。研究发现发现Mdm2fl/flCd4-Cre小鼠在控制ID8肿瘤进展方面的效率低于Mdm2+/+Cd4-Cre小鼠。与Mdm2+/+Cd4 Cre小鼠相比，Mdm2fl/flCd4 Cre小鼠伴有大量肿瘤浸润性CD8+T细胞凋亡，，而CD8+T细胞肿瘤浸润较少。与Mdm2+/+CD8+T细胞相比，肿瘤浸润的Mdm2–/–CD8+T细胞表达低水平的抗凋亡蛋白（Bcl2和Bcl-xL）和高水平的促凋亡蛋白（Bak、裂解的caspase 8（cl-caspase 8）和cl-caspase 3）。

接下来，研究人员将这些观察扩展到不同的肿瘤类型。通过使用MC38结肠癌细胞皮下接种Mdm2+/+Cd4-Cre和Mdm2fl/flCd4-Cre小鼠。同样，与野生型小鼠相比，T细胞中MDM2的丢失导致肿瘤生长增强，如肿瘤大小和重量所示。与此结果一致，肿瘤浸润性CD8+T细胞凋亡水平较高，肿瘤浸润性CD8+T细胞百分比较低，Ki-67+CD8+T细胞），颗粒酶B+CD8+T细胞和干扰素-γ（IFN-γ）+CD8+T细胞） Mdm2fl/flCd4-Cre小鼠与Mdm2+/+Cd4-Cre小鼠比较。结果表明，MDM2正调控CD8+T细胞的存活和肿瘤的功能潜能。

为了测试MDM2和c-Cbl之间的相互作用是否以及如何改变c-Cbl介导STAT5降解的能力，研究人员深入探讨了MDM2是否调控c-Cbl蛋白的表达。敲除Mdm2可降低Jurkat T细胞和LS 174T细胞中STAT5的表达，对c-Cbl蛋白没有影响。此外，小鼠Mdm2+/+和Mdm2–/–T细胞的c-Cbl蛋白水平相当。因此，MDM2不调控c-Cbl蛋白的表达。

研究人员进一步探索了MDM2是否抑制STAT5和c-Cbl之间的相互作用。通过使用不同量的Myc–MDM2以及HA–c-Cbl和DDK–STAT5转染293T细胞。当c-Cbl免疫沉淀后，随着MDM2水平的增加，检测到c-Cbl免疫沉淀复合物中STAT5的剂量依赖性减少。这些结果表明，MDM2增加导致STAT5与c-Cbl结合减少，从而减少c-Cbl介导的STAT5降解。

最后，研究人员在有或没有MDM2的293T细胞中，HA–c-Cbl和DDK–STAT5以及His–泛素（His–Ub或His–Ub K48R）过表达。结果显示STAT5泛素化主要通过K48发生，而强制表达MDM2抑制了K48。此外，敲低c-Cbl导致STAT5水平升高，这不能被LS 174T细胞中异位MDM2表达所修饰。因此，MDM2拮抗c-Cbl和STAT5之间的相互作用，阻止c-Cbl介导的STAT5降解并稳定STAT5的表达。

综上所述，该研究团队提出了MDM2调节T细胞信号转导子和转录激活子5（STAT5）稳定性、T细胞存活和抗肿瘤免疫的生化、遗传和功能证据。此外，在药理学上靶向p53-MDM2相互作用可协同癌症免疫治疗。这些重要的见解将为MDM2靶向药物的新设计、筛选和选择以及未来临床试验的患者分层提供参考。

参考文献

1、Zhou, Jiajia et al. “The ubiquitin ligase MDM2 sustains STAT5 stability to control T cell-mediated antitumor immunity.” Nature immunology, 10.1038/s41590-021-00888-3. 25 Mar. 2021, doi:10.1038/s41590-021-00888-3

2、Karni-Schmidt, Orit et al. “The Roles of MDM2 and MDMX in Cancer.” Annual review of pathology vol. 11 (2016): 617-44. doi:10.1146/annurev-pathol-012414-040349

3、Gao, Chong et al. “Context-dependent roles of MDMX (MDM4) and MDM2 in breast cancer proliferation and circulating tumor cells.” Breast cancer research : BCR vol. 21,1 5. 14 Jan. 2019, doi:10.1186/s13058-018-1094-8