又一抗癌靶点崛起！谁说肺鳞癌“无缘”靶向治疗，FGFR来支招！
随着前几天胆管癌首个靶向药Pemigatinib的获批上市，FGFR靶点治疗逐渐崛起，这也是继去年Erdafitinib获批用于膀胱癌后的第二个FGFR抑制剂。今天就为大家介绍一类新的靶点----FGFR在肺鳞癌患者中的前景。
在众多恶性肿瘤中，肺癌由于发病率和死亡率最高，屡被提及。不过，肺癌其实并不仅仅是一种疾病，而是一组疾病。
我们一般把肺癌分为两种类型：小细胞肺癌（SCLC）（占病例的15％）和非小细胞肺癌（NSCLC）（占病例的85％）。NSCLC又被分为四种类型，在这四种类型中，肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）是最常见的两种（约占90％）。
从总体发病率来看，肺腺癌又最为常见，占非小细胞肺癌的“半壁江山”，肺鳞癌次之，其发病多与吸烟和空气污染有关，占20%～30%。
相较于肺腺癌，肺鳞癌是更为“小众”的病理亚型。
但别看“小众”，晚期肺鳞癌患者大多病情较重，一线治疗预后较差，而二线治疗可选择的药物较少。
众所周知，靶向药的发展是近些年肺癌生存率获得提高的大功臣，但要想用上靶向药，就得先找到致癌驱动基因“靶点”。
肺鳞癌与非鳞癌相比，缺少EGFR和ALK靶点，靶向治疗一直没有进展。
以EGFR基因突变为例，肺腺癌患者突变的概率约为48%，而肺鳞癌患者仅有大约3%～6.92%的突变率，这说明对于肺鳞癌患者，临床上难以找到明确的EGFR靶点来进行靶向治疗。
尤其当患者病情进展到晚期，手术机会较低，医生通常都会建议含铂双药化疗作为晚期肺鳞癌的一线治疗方案。
现今，治疗肺腺癌的靶向药物日新月异：比如EGFR突变的病人可以用易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、奥希替尼，ALK重排的病人可以用克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、brigatinib、劳拉替尼等……
遗憾的是，眼看近年来针对肺腺癌的靶向药物研发不断取得突出进展，难道肺鳞癌就“无缘”靶向治疗？
常言道，柳暗花明又一村。FGFR靶点的发现，为广大的肺鳞癌患者带来了新的希望。
说到 FGFR，大家一定会联想到 EGFR，两者名字实在太相似了，那么，他们之间有什么联系呢？
FGFR，即成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor），与EGFR同属于受体酪氨酸激酶（RTKs）家族。RTKs家族除了EGFR，FGFR外，还包括PDGFR（血小板衍生生长因子受体）、VEGFR（血管内皮生长因子受体）等。
2016年，一项纳入4853例癌症患者的基因测序研究显示：7.1%的癌症患者，FGFR基因都有异常，最常见的是FGFR1基因扩增，占了50%。
膀胱癌患者的FGFR基因异常的比例最高，为32%，乳腺癌为18%，子宫内膜癌13%，肺鳞癌13%，卵巢癌9%。具体如下：
FGFR基因家族，一共有四位兄弟，包括FGFR1/2/3/4，常见的突变类型包括基因扩增/融合/缺失突变。
目前，国内外顶尖药企，正在研发多种FGFR靶向药，包括Erdafitinib（厄达替尼）、Pemigatinib、BGJ398、AZD4547和BLU-554等第一代药物，其中Erdafitinib和Pemigatinib已经获批上市。
作为泛癌种靶点
FGFR在肺鳞癌中同样热门
2020年3月20日，国际顶级期刊《The Lancet Oncology》发表了FGFR抑制剂Pemigatinib二线治疗局晚期或转移性胆管癌的Ⅱ期临床试验研究结果。早些时候，美国FDA宣布授予Infigratinib (BGJ398)治疗一线晚期或转移性疾病的成人胆管癌的快速通道。
FGFR抑制剂已经在胆管癌治疗上多次拿出亮眼的成绩，在肺鳞癌中的前景同样光明。
BGJ398治疗肺鳞癌，疾病控制率达到47.6%
虽然至今尚未正式上市，BGJ398是最早开启临床试验的FGFR靶向药之一，可以算是业内的元老级靶向药了。
BGJ398作为一种口服给药的FGFR酪氨酸激酶抑制剂，作用于FGFR1/2/3。BGJ398的1期临床试验研究发现，接受BGJ398治疗的21例FGFR1突变的肺鳞癌患者，有3例部分缓解，7例病情稳定，疾病控制率达到了47.6%。
AZD4547治疗肺鳞癌，疾病控制率为39%
AZD4547是也一种有效的选择性FGFR1-3抑制剂，在肺鳞癌领域也有研究报道。这是一项AZD4547单药治疗肺鳞癌的Ⅰb期国际多中心试验，共有13例可评估疗效的肺鳞癌患者，所有患者均为Ⅳ期肺鳞癌，FISH检测为FGFR1扩增，所有患者均接受过一线化疗后疾病进展。入组患者接受AZD4547治疗，剂量为80mg，每日口服2次，每21天一个周期。
试验结果发现，13例可评估疗效的患者中，1例患者部分缓解（PR, 8%），4例患者病情稳定（SD, 31%），疾病控制率为39%，中位总生存期（OS）为4.9个月。
JNJ-42756493治疗实体瘤（含肺癌）取得初步疗效
该药为泛FGFR靶向药。在I期试验中，共纳入37例患者，在8例有FGFR通路异常的患者中有1例膀胱癌达到PR部分缓解。另外在2例肺癌、1例乳腺及1例软骨肉瘤患者取得了疾病控制SD。
对于靶向药来说，有个千年难题就是耐药：本来用着挺好，天天吃药跟正常人一样，但是，很多人一段时间之后就耐药了。对于FGFR也是如此，随着众多靶向药的临床，尤其是厄达替尼的上市，有的患者已经开始耐药了。
因此，有远见、有实力的药企开始研究第二代药物。近期，一个潜在的候选者TAS-120，横空出世：4名接受一代药BGJ398治疗起效但是后来有耐药的胆管癌患者，接受了TAS-120治疗，2名患者出现客观缓解，另外2名患者疾病稳定（PS：国内一代药还没有上市，国外二代药就已经开始了），这也为以后FGFR抑制剂在肺鳞癌患者中产生耐药铺平了道路。
现有临床试验提供的证据仅支持FGFR突变的肿瘤患者接受FGFR抑制剂治疗，而且大多还处于研发阶段。就目前研究进度而言，FGFR突变的肺鳞癌患者短期内BGJ398最值得期待。
随着FGFR靶向药物的研发与临床在不断向前推进，相信未来能为这7.1%的癌症患者带来新的、更多的选择。FGFR靶向药，任重道远，但未来可期！科普君也会持续关注！
责任编辑：觅健科普君
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[6] TAS-120 overcomes resistance to ATP-competitiveFGFR inhibitors in patients with FGFR2 fusion-positive intrahepaticcholangiocarcinoma.DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-0182