同样是靶向治疗，为什么这类患者生存期超4年？
2018年的夏季，可以说是给中国的肺癌患者带来全新的希望。免疫疗法两款新药接连被中国CFDA（食品药监总局）批准于中国上市，标志着中国的肺癌治疗有了新的突破。
当所有的觅友都已经满怀希望时，小编还想给大家聊聊今年夏季（5月31日）在中国上市的另外一个新一代靶向药——塞瑞替尼。
与免疫疗法不同的是，只要有相应的基因突变，靶向治疗的有效率能高达80%以上，是十分精准有效的肺癌治疗手段。作为新一代的靶向药，塞瑞替尼究竟会使哪一类的肺癌患者受益呢？
塞瑞替尼是第二代的ALK靶向药物，上市之前，许多觅友称它为“色瑞替尼”。它主要适用于ALK融合突变的非小细胞肺癌患者。它目前在中国上市是用于二线治疗，针对的是使用一代靶向药物克唑替尼后出现进展或不耐受的患者。
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靶向治疗使ALK阳性患者平均生存期超4年
从临床治疗的角度看，肺癌目前最有价值的三个基因突变就是EGFR突变，ALK突变和ROS1突变。其中ALK突变被称为“砖石突变”，当基因检测结果上显示：ALK+，就表明是ALK融合突变，也叫ALK阳性患者。
这部分患者相对幸运，因为使用靶向药物后，平均生存时间已经超过4年！
ALK抑制剂是如何做到把肺癌患者的平均生存期拉高到4年之久？这要从ALK融合突变基因说起，ALK融合突变基因，相当于一条传递生长信号的高速路，持续推动着癌细胞的快速生长。而ALK抑制剂就像路障，专门封堵这条高速路。没了生长信号，癌细胞就被“饿死了”。
毫无疑问，对于ALK突变患者，靶向药物是最好的选择。
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塞瑞替尼ALK的抑制能力比一代药物强20倍
第一代ALK抑制剂克唑替尼2013年在中国上市，在临床实验中，克唑替尼对74% 的ALK 突变肺癌患者有效，84% 的患者存活时间超过1 年，相比化疗而言，这是惊人的进步！
但是和很多靶向药物一样，克唑替尼也会面临耐药性问题，患者通常使用1年左右就会出现。出现了耐药怎么办？
兵来将挡水来土掩！二代ALK靶向药塞瑞替尼应运而生，和一代药物相比，它有俩特点，能用于对抗耐药问题。
塞瑞替尼对ALK的抑制能力比一代药物强很多，大约是20倍。这能很好地解决一代药物活性不足而耐药的情况。
塞瑞替尼能抑制新的ALK耐药突变。当患者的ALK基因出现了L1196M，G1269A，I1171T，S1206Y等新突变后，就会对一代的克唑替尼产生耐药性，但这个时候，塞瑞替尼依然有效。
塞瑞替尼能让50%~60%患者肿瘤再次显著缩小，并秉持着靶向药物起效超快的特点，一旦有效，服用药物几天后，症状就能得到缓解。有趣的是，科学家们在经过多次研究后发现，塞瑞替尼随餐服用比空腹服用要好的多，既能保证抗癌效果又能减轻副作用。
（数据整理自第十八届全球肺癌大会）
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另外三种二代靶向药，各有所长
关于第二代ALK抑制剂，除了塞瑞替尼为一代药耐药患者排忧解难之外，还不得不提到其他两种——一是艾乐替尼，也有人称其为阿来替尼，二是布加替尼，也有不少觅友叫它ap26113。由于还没有在中国上市，所以还没有正式的名称。
艾乐替尼已经在临床试验中表现出相当优秀的成绩，其中在肺癌脑转移患者中表现最为突出。这点非常重要，许多ALK患者都会出现脑转移，它会影响生活质量和生存时间。
而艾乐替尼的脑部病灶客观缓解率高达78.6%，入脑能力非常强。更让人意外的是，超过95%的一线使用艾乐替尼的患者，1年内都没有发生脑转移。也正因如此，艾乐替尼已经被美国FDA批准用于特定肺癌人群，相信很快就能在中国上市。
至于布加替尼，虽然已经被FDA授予治疗克唑替尼耐药或不耐受的ALK阳性非小细胞患者的突破性药物资格，但它仍然十分低调。我们曾经采访过一位迈过14年的肺癌觅友，在克唑替尼耐药后，用上布加替尼，至今还保持不错的状态。
看到这里，你是不是以为第二代ALK抑制剂就这么多了？
恐怕不是，还有一款叫：Ensartinib（代号为X-396）潜力股新药正在研发，近期关于Ensartinib的一项实验数据被公布，称它对于未经ALK靶向治疗的患者能有80%的有效率，无进展生存时间为26.2个月，此外，该药物能够有效治疗脑转移灶，目前Ensartinib正在进行国际多中心III期临床研究。
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劳拉替尼是专家认可的第三代靶向药
ALK阳性患者使用靶向药物后，平均生存超过4年，这恐怕是得益于ALK抑制剂已经研究到第三代、第四代靶向药物了。
第三代靶向药物劳拉替尼，在它Ⅱ期临床试验还未结束时，就被FDA授予突破性药物资格，用于一代、二代靶向药耐药后的ALK阳性患者。
澳大利亚墨尔本Peter MacCallum癌症中心的主要研究者和肿瘤科医生Benjamin Solomon教授曾说过：“lorlatinib（劳拉替尼）如果获批，可能是ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者通过多线治疗的有效方案！”
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首个有所突破的第四代靶向药物----TPX-0005
最后说一说最前沿药物--TPX-0005，这恐怕是靶向领域首个研究有所突破的第四代靶向药物了。TPX-0005可以应对第一、二、三代靶向药出现的新的基因、旁路激活等耐药性问题。
去年，美国FDA为新药化合物TPX-0005颁发了孤儿药资格，用于治疗携带ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的非小细胞肺腺癌患者。这初步说明了TPX-0005作为第四代靶向药之于肺癌患者是有一定的疗效，但目前仍处于试验阶段，我们拭目以待。
精彩文章：
柳叶刀：中国肿瘤患者生存率明显提高，长生存肺癌患者有何特征?
参考资料：
1.Peters, S. et al., 2017. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 377(9), pp.829–838.
2.Anon, 2018. 抑制剂在晚期非小细胞肺癌治疗中的研究进展. pp.1–6.
3.US.FDA, 2016. [Online]
4.https://mp.weixin.qq.com/s/HJ3GZ0HMzBNvSfogk94fIA
5.http://med.sina.com/article_detail_103_2_49492.html
6.WO 2017/015367 A1
7.https://www.sohu.com/a/153604319_203642