附着点炎/脊柱关节炎相关幼年特发性关节炎诊治进展

应聘全职及兼职编辑，发送简历至

[e-mail]

摘要 

幼年脊柱关节炎（JSpA）是儿童和青春期一组重要的关节风湿病，与HLA-B27相关，16岁以前起病，与成人脊柱关节炎相比，很少累及中轴骨骼，但更多影响髋部和外周关节及关节外脏器，表现多样，常被误诊。国际风湿病联盟（ILAR）于2004年发表了关于幼年特发性关节炎（JIA）的定义及分型标准，该标准几乎涵盖了儿童时期所有的慢性关节炎，其中第6型与附着点相关的幼年特发性关节炎（ERA）包含了部分形式的JSpA，因此出现了部分病例临床诊断混乱，把与附着点相关的外周关节炎和（或）肌腱端附着点炎诊断为ERA。由于存在上述问题，2018年儿童风湿病国际试验组织（PRINTO）制定了最新分类标准，提出了ERA/SpA的分型标准，目的是与其他类型的JIA区分开。本文阐述了ERA/SpA相关JIA的最新诊治进展，以加强临床医生认识，提高对该型JIA的诊疗水平，从而改善预后。

基金项目：上海交通大学医学院中西医结合学科创新基金项目（18zxy003）

作者：曹兰芳，徐金苹，薛海燕

作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院儿科，上海  200001
通讯作者：曹兰芳， 电子信箱：[e-mail]

幼年起病的慢性关节炎过去在美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的标准不完全一致。为了统一名称，国际风湿病联盟（the International League of Associations for Rheumatology，ILAR）于2001年讨论并于2004年正式发表了关于幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）的定义及分型标准（ILAR标准）。在此标准中，将JIA分为7型，对每一型都进行了详细的定义，并有相应纳入标准及排除标准。

其中第6型为与附着点炎相关的关节炎或与附着点相关的JIA（ERA），其临床表现为慢性、进展性关节炎，非对称性累及下肢关节、骶髂关节，可伴急性前葡萄膜炎、腰背痛以及血清类风湿因子（RF）阴性、HLA-B27阳性、具有家族聚集倾向等特点，6岁以上男性儿童多见。如不能早期诊断及治疗，可造成关节破坏和残疾，预后较差，最终大多数发展为强直性脊柱炎（AS）。

根据ILAR标准，幼年脊柱关节炎（JSpA）主要被分为3种类型：ERA、银屑病性关节炎、未分化型关节炎。其中大多数JSpA被归类为ERA，但有一些情况没有包含在这个分类标准中，比如反应性关节炎、炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）相关的关节病。

更重要的是，ILAR并不能明确识别JSpA中的中轴性疾病。对于缺乏中轴累及或者没有骶髂关节炎的影像学证据的这类患者，往往满足欧洲脊柱关节病研究小组（European Spondyloarthropathy Study Group，ESSG）或Amor标准中“未分化SpA”的定义。为了和其他类型JIA区分开来，2018年儿童风湿病国际试验组织（PRINTO）制定了最新分类标准，将其命名为附着点炎或SpA相关的JIA。长期以来，儿童及成人风湿科医师对ERA/SpA相关JIA的认识不足，治疗上也常忽视了关节外表现，导致漏诊。本文将对ERA/SpA相关JIA的诊治进展进行系统阐述，以期提高临床医生综合诊断和治疗水平。

1

流行病学

ERA/JSpA发病率随地域不同而差异很大。据报道在全球范围内，儿童ERA发病率为0.28/10万～88.00/10万，占JIA比例2%～11%，JSpA发病率在加拿大、美国儿童中分别为1.44/10万～2.10/10万、2.00/10万，在加拿大西部儿童高达24/10万；相反，在德国及瑞典则较低。种族或地域可影响JSpA发病。在西方国家ERA发病率为7%～13%，而在亚裔中ERA发生率更高，印度可达36%。但在我国内陆目前仍缺乏相关的流行病学资料。

2

病因与发病机制

本病病因至今未明。目前认为，其发生可能与遗传因素、环境因素、自身免疫功能紊乱和感染等诸多因素相互作用有关。一般认为，ERA/JSpA发病与HLA-B27有显著相关性，并有明显家族聚集倾向。在ERA/JSpA患者中有60%～90%的HLA-B27呈阳性，其最常见的亚型是HLA-B27*05，为JSpA的主要特征。由于正常人群中可能有5%～10%存在HLA-B27阳性，部分非ERA的JIA患儿可能偶有HLA-B27阳性，因此易导致误诊。一些文献认为，HLA-B27与发病率无关，但有助于区分哪些患者可能发展成不同形式的JSpA。

随着时间延长，HLA-B27在JSpA诊断中的地位日益受到重视。HLA-B27在诊断SpA的ESSG标准中尚未被列入，但在1990年的Amor标准中已被作为一个诊断参数。2009年国际SpA评价工作组（The Assessment in SpondyloArthritis international Society，ASAS）中轴型脊柱关节炎（axSpA）的分类标准将HLA-B27阳性作为诊断指标之一，HLA-B27阳性也作为预测部分不典型临床表现的SpA患者是否发展为AS的一个很好参考指标。因此， HLA-B27检测对诊断JSpA，尤其是否发展为儿童AS有重要的参考价值。

近年来，全基因组扫描和基因连锁分析研究又为该疾病的发病机制研究提供了新的线索，即除HLA-B27基因外，在非HLA区域同样存在ERA/AS的易感基因。ERAP1基因是继HLA-B27之后第2个被确认的AS易感基因，其他包括IL-17、IL-23、PTPN22、（TLR）-2、（TLR-2/4）、MMP等均被报道在ERA、AS的发病过程中发挥重要作用，但尚未见有关细胞因子基因与发病机制一致见解。

3

分类标准

3.1　ESSG标准　半个世纪以来，SpA分类标准在不断变迁。目前临床一直沿用1990年Amor标准和1991年ESSG标准，这两个标准通常用于成人，非常适合分类未定义SpA的临床诊断，对疾病早期分类评估有一定价值，因没有更低年龄限制，这些标准已经用于儿童。但由于其缺少对炎性腰背痛的明确定义，使其在临床应用受到一定限制。

根据ESSG标准，JSpA主要分为2类：未分化型和分化型。JSpA发病时症状和体征与成人不同，其炎性腰背痛不太明显，因此没有中轴症状的未分化型JSpA大部分被划分为血清阴性附着点病和关节病综合征（seronegative enthesopathy and arthritis syndrome，SEA），主要特征为17岁之前出现的附着点炎症状，伴有关节痛或关节炎，RF与早发性抗核抗体（ANA）阴性，其中75%患儿伴HLA-B27阳性。

分化型JSpA包括幼年强直性脊柱炎（juvenile ankylosing spondylitis，JAS）、幼年反应性关节炎（juvenile reactive arthritis，JREA）、幼年银屑病关节炎（juvenile psoriatic arthritis，JPsA）和与IBD相关的SpA（inflammatory bowel disease related spondyloarthritis）。

3.2　ILAR标准　2001年ILAR分类标准被提出，并提出JIA的概念。根据ILAR分类标准，JSpA主要被分为3种类型：ERA、银屑病性关节炎（PsA）、未分化型关节炎（如果ERA和PsA特征都存在）。因ERA多项特征与SpA类似，大多数儿童期SpA被归类为ERA。但ERA分类标准不强调反应性关节炎和IBD，这认为是成人SpA的特征。然而只要符合纳入标准，IBD的诊断并不排除有ERA的患者。因此，不认识到IBD可能是JSpA特征的后果之一是，1例15岁男性IBD和关节炎，但没有附着点炎、HLA-B27阳性或SpA家族史，将不被考虑是SpA，直到患儿满16周岁才能被诊断，除非未分化SpA的诊断标准（ESSG标准或者Amor标准）在此之前适用。

3.3　ASAS标准    JIA的ILAR标准对儿童慢性关节炎定义依然重要，但JIA在用于JSpA分类时仍存在不少争议，而且ILAR标准并不能明确识别JSpA中的中轴性疾病。2009年和2011年ASAS分别推出了成人中axSpA分类标准和外周型SpA的分类标准。ASAS中轴型标准的附着点炎强调足跟。而ERA没有着重强调中轴受累。临床上还有些JSpA的情况本身就与JIA定义相矛盾， 例如：只具备附着点炎和（或）指趾炎，但没有关节炎；一些患儿（如ReA）起病急，就诊时关节炎不足6周；成人风湿科就诊的16岁后发病的SpA（WHO规定的儿童年龄上限为18岁）。这些情况严格意义上不能使用ILAR/JIA分类， 而采用ASAS分类标准则不受限制。ASAS引入中轴型概念不仅为了识别有放射学改变的SpA（满足纽约标准的AS）， 还为了识别出中轴放射学改变前的SpA， 以利于早期治疗。

3.4　PRINTO标准　为了归类成人儿童一致的临床病种，以及区分仅见于儿童典型的慢性关节炎，2018年PRINTO国际共识建议的最新分类标准中，将JIA分为6类，包括全身型JIA、RF阳性JIA、附着点炎或SpA相关的JIA、ANA阳性JIA、其他JIA及未分类JIA。因ERA多项特征与成人SpA类似，故最新的分类标准中将其命名为附着点炎或SpA相关的JIA。

4

临床表现

儿童ERA/SpA相关JIA的临床表现涉及面广，表现多样，可表现为外周关节炎，附着点炎，中轴关节炎，IBD相关关节炎以及葡萄膜炎等关节外表现。ERA/SpA相关JIA患儿在疾病早期多出现外周关节炎和附着点炎。与成人SpA相比，儿童很少发生骶髂关节炎和中轴脊柱炎。

4.1　外周关节炎表现　本病男性多发，男女比例为（6～9）∶ 1，以8～15岁儿童起病多见，在儿童期更多表现为外周关节受累及全身炎症反应。外周关节炎常以髋关节（约1/3）、膝关节（1/2）、踝关节和跗骨关节等下肢关节为著，上肢关节较少受累，多为非对称性寡关节炎或多关节炎，表现为关节肿痛和活动受限，活动后减轻，部分患儿有夜间痛。

4.2　附着点炎表现　约1/3患儿早期出现跗骨炎表现，是ERA/SpA相关JIA的特异性表现。附着点炎多对称出现， 较常累及足底筋膜、跟腱，上、下髌骨，胫骨结节， 大转子，坐骨结节，髂前上棘，髂嵴等，表现为相应部位的疼痛和（或）肿胀。其中以足跟痛最为常见，占附着点炎的84.85%。

4.3　中轴关节炎表现　ERA/SpA相关JIA的患儿在疾病早期可出现外周关节炎和附着点炎，很少发生骶髂关节炎和中轴脊柱炎。随病程发展，ERA可逐渐出现中轴关节受累，1/3的患儿可表现为骶髂关节炎和脊柱炎（通常在发病5～10年后），部分甚至可进展为JAS。但很少会发展到符合成人诊断标准的影像学双侧骶髂关节炎表现。

中轴关节受累是ERA患儿的特征性表现，虽37%患儿可能合并有骶髂关节炎，但其中约21%患儿无典型相关临床症状。炎性腰背痛是中轴关节受累的典型临床表现， 但在ERA中并不常见。

4.4　肠病相关性关节炎　IBD是一组原因不明的消化道慢性炎症性疾病，分为克罗恩病（Crohn’s disease，CD）、溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和未定型IBD（IBD unclassified，IBDU）。IBD主要累及青少年和年轻人，儿童IBD占整个IBD人群的25%左右。

IBD为系统性疾病， 肠道外表现（extraintestinal manifestations，EIMs）在西方国家IBD患者中发生率高达25%～47%。关节病变是儿童IBD中发病率最高的EIMs， 16%～33%的儿童IBD会出现关节病变，包括外周关节炎和中轴关节炎，常于胃肠道症状之前出现，其中外周关节炎更常见。2015欧洲CD和结肠炎组织（European Crohn’sand Colitis Organisation，ECCO）循证共识提出，与银屑病关节炎及其他炎症性关节炎不同，IBD外周关节炎是非侵蚀性的，通常为非对称性少关节炎，在CD中更为常见。中国台湾地区最新研究发现，无论CD还是UC，外周关节病变在女性儿童中发病率均高于男性儿童， 发病率与病程呈正相关。对IBD的发病机制研究发现，在中轴关节炎中，高达20%的IBD会出现骶髂关节炎和脊柱炎。但中轴关节病变与IBD活动性无关， 其中累及结肠的病变比单纯回肠病变更易患SpA。

4.5　关节外表现　除了肌肉骨骼症状，ERA/SpA相关JIA也会影响眼睛、肠、皮肤以及心脏和肺（虽然很少见）。其关节外症状包括全身症状、葡萄膜炎、肠道炎症、亚临床动脉粥样硬化、限制性肺功能障碍、特应质等。本病全身表现轻微，少数重症者有不明原因发热、体重减轻、肌无力和萎缩、疲劳、淋巴结增大、白细胞增多、贫血或其他器官受累。ERA合并不明原因发热者占35.6%，此类患儿通常关节症状更重。病情危重者可合并巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）。

20%的患儿在病程中会发生急性葡萄膜炎，红眼、眼痛、畏光是常见的临床表现，HLA-B27阳性患者中更为常见，常单侧或双侧交替，一般可自行缓解，反复发作可致视力障碍。

5

诊断标准与病情评估

5.1　诊断标准　2018年PRINTO国际共识建议的最新分类标准中，附着点炎或SpA相关的JIA诊断标准为：外周关节炎合并附着点炎；或关节炎或附着点炎加上超过3个月的炎症性腰背部疼痛和骶髂关节炎影像学异常；或关节炎或附着点炎，加上以下任意2项：（1）骶髂关节压痛，（2）炎性腰背痛，（3）HLA-B27阳性，（4）急性（症状性）前葡萄膜炎，（5）一级亲属的SpA病史。如外周关节炎存在，持续时间需至少6周以上。

5.2　影像学诊断　影像和实验室检查有助于早期诊断和治疗。儿童在疾病早期，X线表现往往是阴性的，因为比成人有更多的软骨。而且脊柱早期炎性病变在X线片上是看不到的，其发展晚于骶髂关节炎，通常可以检测到结构异常或损坏。传统的X射线（CR）可看到后期炎性病变以及炎症后并发症，而早期诊断依赖于超声和磁共振成像（MRI）。

超声和MRI在JSpA的诊断中优于临床体检，可以比CR更早检测损伤，可诊断炎性病变周边关节肌腱鞘、肌腱和黏液囊。此外，MRI可显示中轴骨和软骨下骨髓水肿，这被认为是炎症的早期迹象。

根据2009年ASAS标准，诊断成人脊柱关节病（骶髂关节炎和脊柱炎）是基于X线平片和MRI。如果影像学上骶髂关节炎的表现发生变化（即影像学改变），而骶髂关节炎的级别变化（根据纽约标准）不明显，将会导致诊断不明确。此外，放射学的诊断取决于其他因素：X线片的质量、放射科医生的经验和患者骶髂关节炎的变化。在评估JIA和JSpA中，关节炎性改变及骨质破坏方面，MRI优于体检、X线和超声检查。

5.3　临床评估　ERA/SpA相关JIA患儿的预后差异较大，取决于疾病活动及进展程度。疾病活动度评价是JIA临床评价的基本组成部分。目前常用临床评估指标常用JIA疾病活动性评分（juvenile arthritis disease activity score，JADAS）和幼年型SpA疾病活动指数（Juvenile Spondyloarthritis Disease Activity Index， JSpADA）。

JADAS的计算为下列变量得分的算术和：医生总体评价（PhGA）、PtGA、活动性关节炎个数［71、27或10个关节（分别为JADAS71、JADAS27和JADAS10）］及急性期ESR。在ERA中，活动性关节炎个数评分选择JADAS27，其纳入的27个关节为：颈椎（1个关节）、肘、腕、第1～3掌指、第1～5近端指间、髋、膝和踝关节。但JADAS评分缺乏对中轴和附着点炎的评估。

在成人中，Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数（BASDAI）和AS疾病活动评分（ASDAS）等通常用于临床评估疾病活动度，但由于临床表现的差异，儿童阶段累及附着点较多见，而累及中轴关节较为少见，因此ERA需要一组单独的参数来评估，由此提出了JSpADA。

JSpADA包括以下8个评估项目：活动性关节炎计数、活动性附着点炎计数、疼痛评分、ESR或C反应蛋白（CRP）、晨僵、临床骶髂关节炎、葡萄膜炎及腰背活动度。范围0～8分，评分越高，疾病活动度越高。多个研究已验证其对ERA/SpA相关JIA的评估。但目前还没有明确的cut-off值判定为高或低疾病活动度，有待进一步研究验证。

6

治疗

治疗上以缓解疼痛，控制炎症，保持良好的关节功能为主要目标，及时诊断，早期、合理治疗是改善预后的关键。

6.1　健康宣教及物理治疗　教育、锻炼及伸展和保持活动范围的物理和职业治疗通常是管理的关键组成部分。在2019年ACR-关节炎基金会（Arthritis Foundation， AF）对于JIA的诊治指南中提出，酌情建议有功能受限风险的儿童和青少年附着点炎，可予以物理治疗。

6.2　药物治疗　ERA的药物治疗包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素（GC）、缓解病情抗风湿药（disease modifying antirheumatic drugs， DMARD）和生物制剂。

6.2.1　NSAIDs　NSAIDs常用于治疗大多数形式的炎症性关节炎，包括ERA/SpA相关JIA，如果持续使用，可以有效缓解炎症所引起的疼痛，还可减缓影像学进展。根据2011年ACR在JIA管理指南中建议，NSAIDs 作为累及骶髂关节或4个及以下关节患者的一线治疗。英国儿童风湿病组（BPRG）在儿童关节炎的管理指南中，也将NSAIDs作为缓解关节症状的首选药物，但应尽量避免同时使用2种以上NSAIDs， 警惕NSAIDs不良反应的发生。2019年ACR-AF在儿童和青少年JIA的诊治指南中强烈建议使用NSAIDs治疗活动性骶髂关节炎及活动性附着点炎（优于不用）。

6.2.2　GC　儿童ERA患者一般不使用全身性GC。少数病例即使使用大剂量抗炎药仍不能控制病情，对于有活动性关节炎患儿，局部关节腔或附着点处注射GC或全身性短期使用小剂量GC（最大不超过15 mg/d）可以很好地缓解症状。建议根据疾病严重程度及患者反应等给予剂量个体化，同时应注意1年内同一关节腔注射不宜超过3次。对于合并前葡萄膜炎患者，局部应用GC滴眼剂可有效控制急性期炎症。在NSAIDs治疗活动性骶髂关节炎或附着点炎疗效不佳时，2019年ACR-AF酌情建议在治疗起始或加量过程中予以口服GC进行短期（小于3个月）桥接治疗及关节腔内注射GC作为辅助治疗。

6.2.3　DMARD　现在临床上最常使用的传统DMARD有甲氨蝶呤（MTX）和柳氮磺胺吡啶（SASP），在疾病的早期阶段即推荐使用MTX或SASP。BPRG的关节炎管理指南同时指出，一旦ERA诊断明确，应加用SASP治疗。据2011年ACR推荐， 对于有活动性外周关节炎的JIA患者，尽管已使用NSAIDs和局部注射GC，MTX仍作为一线药物选择。研究证明患儿对这两类药物的耐受性均较好。

但2019年ACR-AF提出，SASP对外周关节效果较好，但对于附着点炎和中轴关节效果差，而MTX对ERA以外的JIA效果好。在儿童或青少年骶髂关节炎的治疗推荐中，在活动性骶髂关节炎NSAIDs疗效不佳时，肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂有禁忌或1种以上TNF-α拮抗剂疗效不佳时，可酌情推荐SASP应用，但强烈不推荐使用MTX单药。而在活动性附着点炎NSAIDs效果不佳时，建议使用TNF-α拮抗剂，而不是MTX和SASP（酌情推荐，证据级别：低）。

近年来有研究提出，早期、长疗程MTX联合来氟米特治疗ERA可以缓解病情，并能延缓或阻止放射影像学结果进展，安全性较好。目前对于评价骶髂关节炎或SpA疗效及预后方面的临床试验甚少，尚缺乏传统的DMARDs和非甾体类抗炎药物对骶髂关节炎及附着点炎疗效方面的研究。虽然2019年ACR-AF对于儿童或青少年骶髂关节炎及附着点炎的治疗上提出建议，但证据等级都非常低。

6.2.4　生物制剂　至今已有依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗以及抗IL-6拮抗剂等生物制剂用于临床治疗或3期临床试验。近年来，大量研究表明生物制剂TNF-α拮抗剂在治疗ERA，尤其是中轴关节受累的患儿方面有明显效果。2011年ACR推荐TNF-α拮抗剂用于GC局部注射和SASP治疗后仍有中度或高度疾病活动的ERA患者。文献提出TNF-α拮抗剂同样适用于有严重肠外关节炎表现的IBD患儿。

依那西普为TNF-α拮抗剂，是最早被推荐用于JIA的生物制剂。多项研究证实依那西普治疗ERA具有稳定的疗效，且安全性良好。2019年ACR-AF对于JIA的诊治指南中推荐生物制剂治疗ERA，且效果明显（使用3个月，ACR70＞70%）。在活动性骶髂关节炎使用NSAIDs疗效不佳时，强烈推荐TNF-α拮抗剂治疗优于继续NSAIDs单药。而在活动性附着点炎NSAIDs效果不佳时，建议使用TNF-α拮抗剂，而不是MTX和SASP（酌情推荐，证据级别：低）。阿达木单抗是一种完全人源化的单克隆抗TNF-α抗体，其原研药物是全球第1个上市的抗TNF-α阿达木单抗药物。已被批准用≥2岁的多关节型JIA（FDA和EMA）以及≥6岁的ERA患儿。剂量为每2周1次，10～15 kg为10 mg，＞15～30 kg为20 mg，≥30 kg为40 mg。

此外，越来越多的报道提出IL-12/23和IL-17参与AS的发病机制，IL-12/23和IL-17A也已成为AS治疗的新靶点。以此为靶向治疗的生物制剂， 如乌司奴单抗（抗IL-12/23人单克隆抗体）和司库奇尤单抗（抗IL-17A抗体）在成人AS中有良好治疗效果， 将来可能会成为治疗ERA很有前景的生物制剂。

7

转归及预后

相对于JIA其他亚型，ERA/SPA相关JIA患儿的预后总体较差。国外的一项长期队列研究表明：ERA患者随访15年后44%患者缓解，35%仍存在放射学骶髂关节炎表现，47%存在炎性腰背痛。随访23年后仍有45%的患者需要抗风湿药物治疗包括：传统慢作用药物、TNF拮抗剂或非甾体类药物等。一项来自葡萄牙的研究发现， 95%ERA患儿可能发展为成人SpA。预后不良的预测因子包括男性，有类似家族史，早期踝关节、髋关节受累，6个月内ESR持续增高的ERA患儿预后更差。年长男性儿童，以下肢大关节炎起病可合并有肌腱附着端炎症，可有腰背疼痛及腰骶部压痛，与HLA-B27密切相关，最终大多数发展为AS。关节破坏的预测因素包括：持续升高的ESR、推迟就医和较晚使用DMARD。

随着研究的进展，人们对ERA/SpA相关JIA的日益重视，及早诊断及采用有效治疗策略的实施，疾病的远期预后会大有改善，致残率会显著降低，患者的生活质量会得到明显提高。

参考文献 (略)

作者：中国实用儿科杂志