白血病潜在first-in-class新药——BAP1抑制剂 | Nature子刊最新成果
先前的研究已证明，ASXL1是包括白血病在内的髓系恶性肿瘤中最常发生突变的基因之一，与不良的临床结果相关。该基因编码 BAP1复合物的核心成分——一种核蛋白。然而，引起ASXL1突变进而改变BAP1活性并驱动这些疾病发展的分子机制仍有待研究，且先前关于ASXL1突变在调节BAP1复合物功能中的作用研究也仍不清楚。
近期，发表在Nature Cancer杂志上的一项研究显示，来自西北大学的科学家们已经确定了ASXL1突变参与白血病发病的分子机制。研究结果还表明，使用小分子抑制剂阻断BAP1复合物可能是一种有希望的白血病靶向治疗方法。
来源：Nature Cancer
文章第一作者、生物化学与分子遗传学助理教授Lu Wang博士说：“这是首个有利于ASXL1突变白血病患者治疗的抑制剂。”
在这项研究中，科学家们首先通过开发新的抗体来识别具有癌症特异性突变的ASXL1，他们证明ASXL1的突变实际上编码功能获得型蛋白质。具体来说，突变的ASXL1蛋白形成一个短肽，与BAP1复合物结合，增强和稳定BAP1复合物，激活基因表达，最终促进白血病的发展。
基于这一发现，研究小组与西北大学细胞与发育生物学教授Milan Mrksich博士领导的团队合作，进行了30 000多个小分子候选物高通量筛选，并确定了一个first-in-class的小分子抑制剂，命名为iBAP，它能够在体外和体内有效抑制BAP1的活性。
iBAP的结构和Ub-AMC（泛素水解酶的荧光底物，在与识别泛素的蛋白酶如BAP1共培养后，AMC被释放，并且荧光的增加可被测量）为底物的iBAP体外IC50。（来源：Nature Cancer）
在体外实验中，已知许多白血病相关的信号通路和基因，如HMGN5、STAT5A、HOXA11、TWIST1和MBD2是突变ASXL1的直接转录靶点。其中，ASXL1是控制造血细胞HOXA基因表达的主要因子，在人类白血病细胞中，ASXL1突变被证实能激活HOXA簇基因并促进髓系转化。而iBAP治疗可逆转基因表达变化（下图），同时与这些通路无关的基因不受iBAP治疗的影响。
经二甲基亚砜或iBAP处理的THP1-ASXL1-WT和THP1-ASXL1- Y591fs细胞中HMGN5、STAT5A、HOXA11、TWIST1和MBD2基因表达水平的代表性轨迹。（来源：Nature Cancer）
体内实验显示，通过将抑制剂应用于ASXL1突变的异种移植小鼠模型，科学家们发现阻断BAP1活性可降低因ASXL1突变而上调的基因表达，最终抑制肿瘤进展。
来源：Nature Cancer
领导该研究的Ali Shilatifard博士说：“这些发现揭示了治疗白血病和其他实体瘤的一种新的潜在治疗方法，另外团队目前正在开发一种有望被批准用于临床试验的抑制性化合物。”
值得一提的是，ASXL1突变并不是白血病发生的唯一驱动因素。以BAP1–ASXL1轴为靶点的iBAP与其他化疗药物联合应用，可能对白血病患者有协同作用。总之，这项工作揭示了突变ASXL1如何在白血病中发挥作用，并提供了BAP1抑制剂的核心结构，可以作为未来优化的先导化合物。
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