20.心血管“杀手”--同型半胱氨酸--防治 .

一、同型半胱氨酸（Hcy）的研究.

1、什么是同型半胱氨酸？

血同型半胱氨酸（HCY），简称血同。血同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的重要中间产物。我们非常熟悉的肉类、蛋类、奶类等这些蛋白类食物里面有一种氨基酸叫蛋氨酸，蛋氨酸去掉一个甲基就是Hcy。正常情况下，血同型半胱氨酸在体内能被分解代谢，浓度维持在较低水平。高血同型半胱氨酸，简称高血同，会大幅增加冠心病、外周血管疾病及脑血管疾病的发病风险。因此，血同型半胱氨酸是一项重要的人体健康指标。

胆固醇与心脏病之间的联系，并不如过去医学界所认为的那么密切。大约有半数以上的心血管病患者，胆固醇并不高。医学界长期以来对心脏病诊断的关注一直集中在胆固醇上，但事实是同型半胱氨酸水平对心肌梗塞的预测准确性，几乎是胆固醇的40倍!早在上个世纪90年代，就有研究表明，对于男性，如果同型半胱氨酸总量每增加12%，就会使发生心梗的风险增加3倍。

2、HCY的研究历史.

3、HCY的致病机理.

在HCY的作用下，破坏的血管壁生成了斑块，促进动脉粥样硬化。HCY可使氧化自由基大量产生引起内皮细胞损伤，使脂质过氧化和氧化型的低密度增加，从而对血管造成的损伤和破坏。

01.  内皮毒性作用.    HCY可引起内皮细胞损伤，尤其合并高血压时更易受损，并且破坏血管壁弹力层和胶原纤维。

02.  刺激血管平滑肌细胞增生.  Hcy可诱导血管平滑肌细胞中新的mRNA的形成，使动脉壁平滑肌细胞增殖，并造成动脉内皮细胞的脱落，加速粥样硬化的过程。

03.  致血栓作用.  HCY可促进血栓调节因子的表达，激活蛋白C和凝血因子Ⅻ、Ⅴ，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板粘附和聚集。

04.  脂肪、糖、蛋白代谢紊乱.  HCY可促进脂质沉积于动脉壁，泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，存进斑块钙化。

05.  干扰谷胱甘肽的合成.  谷胱甘肽是一种重要的高氧化剂，它能防止很多细胞成分的氧化互相作用，对血管产生保护作用。HCY干扰谷胱甘肽的合成，从而对机体造成危害。

06.  影响体内的转甲基化反应.

HCY浓度的升高会影响体内许多物质的甲基化过程，如核酸（DNA和RNA）、蛋白质、髓磷脂、多糖、胆碱和儿茶酚胺类的甲基化；甲基化能力的降低影响细胞的发育及分化，这可能是HCY致病的关键因素。

4、临床意义.

#1.与心脑血管疾病的关系.  

（1）HCY升高与动脉粥样硬化(AS)的关系：研究发现，高HCY血症是发生动脉粥样硬化的独立危险因素，HCY与心力衰竭的相关性更为密切，对尚未出现心脏病症状者来说，HCY升高者患心力衰竭的危险可加倍，妇女的危险可增加3倍。

1969年就曾有人从尸检中发现2例血浆HCY浓度超过正常人几十倍的病人存在广泛的动脉粥样硬化和动脉血栓。临床上发现高胱氨酸尿症病人早年多因全身动脉粥样硬化和血栓形成死于脑梗塞和心肌梗塞，这与血中HCY升高有关。

（2）HCY水平与心血管疾病的危险性. HCY水平升高是心脑血管疾病的独立危险因素，危险度随血浆总HCY水平增加而升高。

通过血管内超声观察AS斑块情况 ，观察到血浆HCY 浓度<8umol/L时，斑块较小（0.17-0.76mm）, > 8umol/L时，斑块明显增大（0.27-1.04，p<0.001）,表明与冠状动脉病变程度呈正相关。轻度、中度HCY水平升高可使心血管疾病死亡危险性增加4 ~6倍，血浆总HCY水平每升高5 μmol/L则CHD危险性男性增加60%，女性增加80%。

#2.HCY与神经系统疾病.  脑血管病是目前严重危害人类健康的主要疾病，近年来随着分子生物学的深入发展，HCY在脑卒中的作用日益受到重视，普遍认为血浆HCY>15umol／L为高HCY血症，普通人群血浆Hcy水平升高者只有不到5％ ，而在脑卒中患者中可达30~40％。

研究表明，HCY的升高是与中风有重要关联的危险因子。高HCY是造成老年痴呆症和帕金森的重要因素。美国最新的数据显示中年后期男性中风发病率，处于55-64这个年龄段的男性相对于45-54年龄段的男性而言，前者患中风的几率是后者的三倍。

#3. 与高血压的关系.   研究显示，对于患有周围动脉闭塞性疾病的年轻女性，高同型半胱氨酸血症和高血压具有很强的协同作用。

#4.糖尿病及并发症防治.  国内外大量研究结果显示，血浆HCY水平可作为2-型糖尿病患者患大血管疾病的独立危险因素。监测糖尿病患者HCY水平有利于对其预后的评估。HCY升高在糖尿病伴肾脏、视网膜及血管并发症的患者更为严重。高HCY血症也能促进糖尿病微血管并发症的发生与发展。

#5.慢性肾衰并发症防治. 慢性肾功能衰竭（CRF）患者普遍有高HCY血症，其发生率是正常人33倍。

尿毒症时一方面肝脏蛋氨酸腺苷转移酶活性升高，导致S-腺苷蛋氨酸水平升高；另一方面肾功能下降使HCY代谢的必需产物——丝氨酸合成减少，导致HCY代谢受抑制引起HCY的堆积。

#6.与血栓栓塞的关系.    高HCY血症（＞20μmol/L）可使深静脉血栓发生率增加4倍；高HCY是我国汉族人群肺血栓栓塞症（PTE）发作的一个独立危险因子，降低HCY可降低国人静脉血栓栓塞症（VTE）的危险。

#7.与监测肝损伤的关系.   血浆HCY浓度检测还可应用于对普通人群慢性肝病的筛选。

#8.与优生优育.   孕妇检测HCY对防止妊娠并发症与优生优育（预防早产、流产、新生儿体重减低、胎儿神经管畸形等）具有重要意义。

二、同型半胱氨酸(HCY)代谢途径.

1、同型半胱氨酸(HCY)升高的因素.

与叶酸、维生素B12、维生素6、维生素B2、基因变异、年龄、营养素缺乏有关.

自外部的因素有时候并不可怕，来自内部的因素更加可怕，中国人说“攘外必先安内”。

中国人群同型半胱氨酸升高患病率达27.5%，北方人群高达67.6%。是什么因素诱发机体内部同型半胱氨酸升高呢？

同型半胱氨酸在机体内部的代谢路径.

1） 同型半胱氨酸升高与我们饮食习惯导致叶酸缺泛有关。

叶酸来自于食物，绿色的蔬菜和水果中还有大量的叶酸，但是很遗憾，叶酸只存在于新鲜的水果和蔬菜中，特别是绿色蔬菜放置超过48小时，超过80%的叶酸会消失。叶酸怕高温，因此食物经过烹饪加工后，叶酸几乎消失殆尽。

我们从自然的生存空间转到城市，我们习惯了吃烹饪加工后的食物，我们为了生存辗转于各个城市，我们的不得不适应不同地域的饮食习惯。身体对叶酸的吸收量与我们的父辈相比有了很大的变化。通过饮食已经不能满足身体对叶酸的需求，尤其在特殊时期：妊娠期、压力山大期、肠道疾病患者（乳糜泻、肠道溃疡性疾病等）。

2）维生素B12的缺乏.

食物中的维生素B12在胃内被释放，由肠道吸收进入血液。因此，有胃肠道疾病的患者不能提供满足细胞需求的维生素B12，容易造成维生素B12的缺乏，从而导致同型半胱氨酸代谢路径的障碍，出现同型半胱氨酸升高。

3） 完全素食对同型半胱氨酸的影响.

很多人到了年纪大了以后选择完全素食，特别是绝经前后的女性，为了保持体型和避免胆固醇升高，选择完全素食，也容易造成同型半胱氨酸升高。因为同型半胱氨酸在转换过程中需要其它氨基酸参与，完全素食无法提供细胞充分的营养，导致机体内氨基酸不足，是无法完成同型半胱氨酸转化的。

4）同型半胱氨酸升高与机体内部基因变异有关.

进入身体的叶酸需要在细胞内经过代谢，转化为具有活性的5-甲级四氢叶酸才能发挥功能。但是，人体内叶酸代谢基因（MTHFR基因）具有多态性，影响了叶酸在细胞内的代谢转化过程。也就是说，MTHFR基因无异常变异的人，对于进入身体的叶酸转化力高，可以很好的利用进入身体的叶酸；而MTHFR基因发生变异的人则相反，对叶酸的利用能力低，进入身体的叶酸不能得到充分利用。

基因位点越多，发生变异的机会就越大。MTHFR基因有3个位点，很不幸的是中国人群中17—47%的人存在基因变异，也就是我们中将近一半的人缺乏充分转化利用饮食中叶酸的能力。因此，很容易出现同型半胱氨酸升高。

5） 同型半胱氨酸升高与年龄.

男性一般在40岁以后进入心脏病发病高峰，女性一般在50岁以后开始。男性受工作生活影响，会形成很多不良习惯：过大压力、易怒、缺乏运动、过量饮酒或咖啡或茶、高脂肪饮食等，机体细胞受不良习惯影响处于受损状态，容易导致毒素积聚，在40岁以后男性同型半胱氨酸容易偏高。50岁以后的女性因为绝经导致雌激素水平快速下降，容易诱发同型半胱氨酸升高。

2、Hcy是由蛋氨酸去甲基生成的一种含硫氨基酸，在体内的代谢共有四种途径，其中可以通过前两种途径再甲基化生成蛋氨酸，构成蛋氨酸循环：

（1）Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素B12为辅因子，以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体，甲基化生成蛋氨酸。这一过程可在所有体细胞中进行。以维生素B2为辅酶的亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)，催化N5，N10-甲基四氢叶酸形成N5-甲基四氢叶酸参与Hcy再甲基化。

（2）以甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱-高半胱氨酸甲基转移酶(BHMT)参与下，再次甲基化生成蛋氨酸及二甲基甘氨酸，这一过程在肝脏和肾脏细胞内进行。

（3）Hcy与丝氨酸在β-胱硫醚合成酶催化下，以维生素B6为辅因子，生成胱硫醚。

（4）Hcy直接释放到细胞外液。

3、Hcy的代谢途径解说.

从Hcy的代谢图当中我们看出，Hcy其实就是从我们非常熟悉的肉类、蛋类、奶类等这些蛋白类食物里面有一种氨基酸叫蛋氨酸，蛋氨酸去掉一个甲基就是Hcy。Hcy只是一个中间代谢产物。

我想用天使和魔鬼来形容身体里面的Hcy，身体如果能够正常代谢，Hcy在体内就可以转化为天使一样的保护身体的良性物质，比如通过甲基化通道，合成S-腺苷甲硫氨酸，SAMe它不但是身体里面天然的抗抑郁、抗衰老的物质，还是我们肝脏的保护剂。Hcy也可以通过抗氧化通道合成谷胱甘肽，谷胱甘肽是我们身体最好的抗氧化物，它在我们体内充足，我们人体就不容易衰老，显得更年轻。Hcy在体内能够正常代谢，它在体内就是一个天使。

但是如果Hcy代谢通路出问题，血液当中的Hcy的浓度就会持续增加，代谢受阻而逐渐堆积的Hcy就像一把尖细的毛刷，不断的打毛我们的血管，损伤内皮细胞、破坏血管壁弹力层和胶原纤维，促进一些脂质物质沉积在动脉壁上，引发血管内皮的炎症，形成动脉硬化，进而加速了血栓的形成，血栓脱落，顺着血液循环堵在心脏，就是心梗，堵在脑部就是脑梗。高血同合并高血压的时候，血管更容易受损；这时的Hcy在体内就变成一个魔鬼。

另外，高的Hcy会影响细胞正常功能、导致身体过早衰老，它还会降低人体甲基化能力，从而影响细胞的发育及分化。同型半胱氨酸增高又会干扰谷胱甘肽的合成，导致机体的加速衰老。

但事实不是每个人甲基化能力都很好，当体内甲基化能力不好，就会导致Hcy的升高。

其实体内Hcy要是高的话，远不止引起心脑血管疾病，还会增加以上图片当中所列举的50多种疾病的易感性，包括我们熟知的老年痴呆、抑郁症、恶性肿瘤、一些骨骼方面的疾病，还会引起一些亚健康状况的发生，比如：特别容易疲劳、记忆力开始下降、注意力不容易集中、容易失眠、容易被感染、身体的各种疼痛、特别容易冲动爱发火等等，当我们身体出现这些症状的时候，我们就要关注一下自己的血同是否较高了。

这儿我要重点提一下的是小孩神经管疾病，我们都知道孕妇怀孕的时候要吃叶酸，孕妇吃叶酸我们只知道是为了预防小孩神经管畸形，但其实我们所不知道的是孕妇吃叶酸的目的其实是为了降低血液中的Hcy，因为在孕妇在怀孕的时候，体内雌激素水平下降，孕激素水平上升，而体内的Hcy会因为雌激素水平的下降而迅速上升，补充叶酸的目的，其实就是为了降低Hcy，从这儿我们不难看出，体内过高的Hcy才是导致小孩神经管畸形的元凶。

在一些欧美发达国家，孕妇在怀孕的时候是一定要去测一下跟叶酸代谢相关的同型半胱氨酸的代谢基因，主要是MTHFR基因。如果MTHFR基因出问题，体内的酶也会出问题，就会间接导致体内Hcy毒素升高和堆积。

举例说：如果一个孕妇每天吃400微克的叶酸，但如果这个孕妇体内MTHFR基因有突变的时候，她体内的叶酸无法转换为五甲基四氢叶酸这种活性叶酸，我们知道食物中的叶酸在我们体内要经过四个生化步骤才能转化成为人体所能吸收的活性叶酸，如果基因突变，转化能力下降，导致体内Hcy毒素的堆积，最终可能还是会导致胎儿神经管畸形。

三、高同型半胱氨酸的治疗.

1、3B疗法：叶酸（维生素B9），B6，B12，三兄弟在降低同型时起到相辅相成，必不可少的作用，称为3B。无论原发还是继发性高同型半胱氨酸都是要补充的。

2、5B疗法: 即3B+2B。对于钴胺素细胞内代谢障碍（基因变异）引起的HHcy，必须要同时补充甜菜碱（Betaine），还有维生素B2，这就是另外两个B，故统称为5B。

甜菜碱.   甜菜碱是甘氨酸甜菜碱的简称，又名三甲基甘氨酸，甜菜素等，是广泛存在于动物、植物、微生物体内的季胺型生物碱。体内的甜菜碱可来源于食物，如甜菜、小麦等，内源性甜菜碱是由体内胆碱经逐步氧化生成的。通过补充甜菜碱，一方面增加了底物的浓度，另一方面增强了酶的活性，就可以保证蛋氨酸循环途径中以甜菜碱作为甲基供体这一途径畅通，促进Hcy转化为蛋氨酸，则可有效的降低血中Hcy的浓度。研究表明，饮食摄入的小剂量(0.5～2g/日)的甜菜碱能够很好地降低血中Hcy的含量，摄入富含甜菜碱的食物可以降低患心血管疾病的危险性。

3、牛磺酸.    牛磺酸是Hcy代谢的终末产物之一，是Hcy生物学效应的内源性拮抗剂。它具有造价低廉、无明显的毒副作用，口服吸收完全的优点，现已广泛用于食品和乳品安全添加剂。对HHcy的易感人群给予含牛磺酸食品或饮料，可以抑制Hcy的升高，可能对HHcy引起的细胞损伤有预防作用。

4、阿托伐他汀.     研究发现，阿托伐他汀除具有降低血脂效应外，还能够下调血浆Hcy水平，抑制Hcy导致的内皮祖细胞的功能障碍和凋亡。

快速降低同型半胱氨酸并保持在低于6的状态，最有效的方法是补充活性叶酸和维生素，联合补充才能起到最好的效果。

四、同型半胱氨酸升高了，生活调理非常重要：

生活方式：针对高脂高胆固醇，生活中要低盐、低脂、低胆固醇饮食，大鱼大肉高胆固醇使血液黏稠。食用牛奶、洋葱、大蒜、辣椒、四季豆、菠菜、黄瓜、胡萝卜、苹果、葡萄、海带、卷心菜、深海鱼油、黑木耳、韭菜、生菜等，适当饮醋、饮茶，少用动物油、蛋黄、肝肾等高胆固醇食物。

A． 多吃蔬菜和水果，每天至少吃5个品种。

B． 多吃优质蛋白，包括鱼、植物蛋白，少吃高脂肪食物。

C． 低盐饮食，每天吃一瓣大蒜或大蒜补充剂。

D．节制饮酒，每天啤酒少于300ml（每周低于1200ml），葡萄酒不超过1杯（每周不超过4杯）。

E． 戒烟、少茶、少咖啡。

F． 减压、控制情绪。

G．有氧运动，每天半小时（每周不低于2小时）。

五、有50多种疾病

1.高血同与脑卒中：高血同是引发脑卒中的独立性危险因素。

2.高血同与痴呆：高血同作为神经毒素，通过断裂 DNA引发细胞凋亡，促进神经变性，包括阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD )、帕金森病 (Parkinson's disease, PD)等和血管性痴呆(vascular dementia,VD)等。血同可用于预测AD的风险的, 不仅与认知损害相关，也与认知受损程度相关。

3.高血同与心血管疾病动脉粥样硬化的形成：归因于同型半胱氨酸化脂蛋白与微生物的聚集，在动 脉易损斑块形成过程中阻塞了血管，进而发生心血管事件。

4.高血同与高血压：高血同引起钠重吸收，刺激血管平滑肌细胞增殖并改变血管壁的弹性,从而导致高血 压。血同与收缩压和舒张压呈正相关。

5.高血同与糖尿病并发症：伴有高血同的糖尿病患者更易发生大血管损伤和微血管病变。

6.高血同与慢性肾脏病肾脏在同型半胱氨酸的代谢清除中发挥了关键的作用'功。高血同与肾功 能减退和肾小球滤过率负相关，是慢性肾脏病进展 的独立危险因素。

7.高血同与骨骼：高血同对成骨细胞和破骨细胞 具有有害作用，破坏胶原分子的交联，减少骨量，而导 致骨强度降低。男性高血同患者在3年内发生骨折的为正常人的3. 8倍,女性为2. 8倍。

8.血同与妊娠期疾病：血同通过血管内皮损伤、绒毛膜血管化不良、胚胎发育异常等机制导致妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎盘血管病变、习惯性流产等。血同也是神经管缺陷的一个独立危险因素，直接影响神经管闭合程度，进而导致胎儿畸形。

9.高血同与男科疾病：高血同通过影响精子生成和精子功能而导致不育症。血同水平越髙，精子浓度及活力越低。血同与男性勃起功能障碍(erectile dysfunction, ED)显著相关，改善血同可以预防ED。

10.高血同与肿瘤 肿瘤与DNA合成和甲基化异常密切相关。已有研究发现血同在乳腺癌、肝癌、 胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤患者显著升高，可作为恶性肿瘤的一种肿瘤标志物。

11.高血同与肝脏疾病 肝脏是同型半胱氨酸代谢的重要器官,当肝细胞发生损伤时会升高血同的水平。进而高血同又能增强氧化应激，引起肝脏脂质过氧化, 诱导肝细胞损伤和凋亡，加重肝损伤，有研究证实血同值越高导致非酒精性脂肪肝的患病率越高。