慢性阻塞性肺疾病营养治疗及相关营养问题的临床应用
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营养不良是慢性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的重要并发症，可降低生活质量，加重临床症状，显著增加患者死亡风险，对临床结局产生不良影响。
因此，对营养不良的 COPD 患者进行积极营养干预，对于提高患者生活质量、改善预后具有重要意义。本文对目前 COPD 肠内营养治疗的临床应用进行简要介绍。
慢性阻塞性肺病的概述、流行病学及病因学
COPD 是一组以慢性进行性的气流受限表现为特征的肺部疾病。可造成肺功能的进行性减退，是高龄人群致死或致残的主要病因，严重影响患者的劳动力和生活质量。COPD 在40 岁以上人群的总体发病率为 8%~10%，且吸烟作为主导发病因素。美国资料显示：大多数年龄段的女性发病率均高于男性，其中 65~74 岁的女性的发病率（10.4%）和 75~84 岁的男性的发病率（11.2%）较其它各年龄段都是最高的。
病因学上，COPD 多发生在个体易感因素和环境因素的相互作用下，与肺部对香烟烟雾、职业粉尘、空气污染等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。此外，部分研究发现，饮食可能与 COPD 的患病风险有一定相关。简单清淡的饮食模式（充足食用水果、蔬菜、鱼类及全谷物食物）可减少 COPD 的发病率，反之高脂高热量的西方式饮食模式（大量食用精制谷物、红肉及加工肉类、甜食、油炸食品）为主的人群则发病风险相对增高。
华裔新加坡人常见的“含肉茶点”饮食模式常易诱发多痰咳嗽。此外，烟熏腌制肉类的高摄取也可增加患病风险，而充足的膳食纤维的摄入则有利于改善肺功能、减少发病率。维生素 D 缺乏也可能是参与 COPD 发生发展临床病理过程的一个危险因素，尽管病因学方面的证据相对匮乏，但一个因果分析研究显示，在显著缺乏维生素 D 的患者（血清 25-羟维生素 D 浓度＜10 μg/L）中进行相应补充，可减少 COPD 急性加重的发作风险。
慢性阻塞性肺病与营养不良
营养不良是 COPD 患者非常常见的一个合并症。美国家庭医生学会及营养师学会认为，COPD 的患者体质指数（BMI）＜22kg/m2为营养不良，BMI 22~27 kg/m2为正常体重，＞27 kg/m2则为肥胖。30~60%的 COPD 住院患者及 10~45%的门诊患者均存在营养不良的风险，在急性呼吸衰竭或等待肺移植的患者中这一比例可上升至 70%。
肺功能严重受损时（FEV1＜50%）， 25~40%的患者可同时有显著的体重下降（3 个月内体重下降 5%或 6 个月内下降 10%）。慢性阻塞性肺疾病全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive LungDisease，GOLD）中 GLOD 分期 2 期和 3 期的患者有 25%者存在肌肉萎缩，即去脂体重指数（fat-free mass index，FFMI）＜16 kg/m2（男性）或 15 kg/m2（女性），在病情更为严重的 GLOD4 期患者中，这一比例可高至 35%。相比于 BMI 水平，瘦体组织（lean body mass，LBM）的测定被认为能够更敏感地反映 COPD 患者的营养状况。
COPD 患者发生营养不良常由多因素所导致。组织缺氧，肺部过度通气，呼吸肌做功增加，均会大大增加静息能量消耗（resting energy expenditure，REE）、对氧以及能量、蛋白质等宏量营养素的需求。另一方面，由于血氧饱和度下降可影响咀嚼及吞咽功能，肺过度通气状态下膈肌变平可能压迫胃而引起早饱、腹胀、纳差，摄入食量下降使得能量负平衡更为突出，进而体重丢失而引起营养不良。
此外，大量分泌的炎症介质（肿瘤坏死因子-α，白介素-6，白介素-8，C 反应蛋白等）可减少能量摄取，同时促进蛋白质分解代谢以及氨基酸的动员，从而进一步增加 REE。拟交感药物（如 β2 肾上腺素受体激动剂）在 COPD 患者的应用也可一定程度的提高 REE，并呈剂量依赖的增长特点。
而营养不良的存在，与患者的疾病过程、临床预后有密切的关系。基于文献证据，BODE指数[Body mass index，airway Obstruction，Dyspnea, and Exercise capacity (BODE) index]自2004 年开始被用于评价 COPD 患者的预后指标，它认为 BMI＜21kg/m2可导致 COPD 患者的死亡风险增加。2006 年一项在 Copenhagen 进行的大样本调查显示，低体重（BMI＜20kg/m2），近期体重丢失以及肌肉萎缩[由去脂体重指数（fat-free mass index，FFMI）反映]均是 COPD患者死亡风险的独立的预测因素（证据级别为Ⅱb）。重度 COPD 患者（FEV1＜50%）如合并恶液质状态，则平均生存期仅 2~4 年，较单纯肺功能受损者显著缩短。这可能是由于营养不良可影响呼吸肌与肺实质的结构与功能，加重疾病的病理过程。
营养不良的情况下，骨骼肌Ⅰ型和Ⅱ型肌纤维糖原分解及氧化的能力均下降，骨骼肌细胞收缩性、肌力、抗阻性均会下降，而易疲劳性显著增加，从而降低活动耐力，加重呼吸困难的临床症状，咳痰无力也进一步增加了感染的风险。营养不良也可造成肺组织形态学的改变，由于胶原蛋白的减少以及蛋白水解作用的增加而加重肺泡隔的破坏、气腔的扩大、肺泡壁的变薄，使肺组织塌陷、肺容积丢失、气体陷闭加重、弥散能力下降。
慢性阻塞性肺疾病患者的营养代谢特点
COPD 患者往往存在显著增加的能量消耗。由于过度通气、呼吸肌的额外无效做功明显增加了机体的能量消耗。此外，系统性炎症反应、大量炎症因子的释放（TNF-α，IL-1β，IL-6，C 反应蛋白）、氧化应激也会进一步加重高代谢状态。反之，如改善 COPD 患者的肺过度通气或进行肺减容的治疗，则可部分缓解呼吸肌无效做功的情况，减轻呼吸氧价，增加氧的组织利用，有利于增加瘦体组织、改善体成分及代谢。
COPD 患者多存在胰岛素抵抗以及糖代谢的受损。一个大样本的调查显示，COPD 患者糖耐量受损与肺功能下降的情况相关。而血氧饱和度正常的患者血糖也多正常。蛋白质分解增加在 COPD 患者也非常常见，这可能与机体对具有促进合成代谢作用的胰岛素存在抵抗相关。此外，儿茶酚胺类激素大量分泌，进一步诱导高代谢反应，增加能量消耗以及肌肉蛋白质分解代谢，消减瘦体组织。
脂代谢异常在 COPD 患者也较常见，重度 COPD，尤其慢性呼吸衰竭患者常由于脂肪分解水平下降以及血糖升高作用导致血脂代谢紊乱以及代谢综合征的相关症候（腹型肥胖，高血清甘油三酯水平，高脂血症）。
慢性阻塞性肺疾病的营养方案及临床应用
（一）慢性阻塞性肺疾病营养不良患者进行营养干预的证据基础
既往研究者们对于营养干预能否改善 COPD 临床结局存在较大争议。Schols 的研究显示，营养不良患者短期内改善体重（8 周内体重增长＞2kg），可显著延长生存期。而包括 2个系统评价在内的研究认为，COPD 患者的营养不良状况不能通过营养治疗改善，干预对象的体格检查以及功能学方面的检查结果均未反映有统计学意义的好转。但这一结论由于数据分析方法学的差异、纳入研究对象基线存在显著变异性等因素广受争议。
多个系统评价研究在整合、归纳、分析多个临床随机对照试验的基础上得出结论，对于营养不良的 COPD 患者及时给予营养支持，有助于明显提高包括能量及蛋白质在内的营养摄入水平，促进体重、皮褶厚度、上臂肌围、FFM 及 FFMI 的增长，显著改善患者包括呼吸肌及四肢肌力在内的人体学及功能学指标，提高生活质量。
但这一结论所基于的多数临床研究质量级别不高，对 COPD 营养不良患者进行营养干预的证据基础仍需更多高质量的大样本 RCT 结果来进行加强或校正。对于营养干预是否改善 COPD 患者临床结局仍需较长期的具备对照设计的 RCT 进一步验证。
（二）慢性阻塞性肺疾病稳定期
1. 营养支持基本原则 欧洲临床营养和代谢学会（The European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）指南认为，经口摄入食物不足或存在营养风险的情况下，应给予患者包括口服营养补充（oral nutritional supplements，ONS）以及肠内管饲（enteral tube feeding，ETF）在内的肠内营养（enteral nutrition，EN）支持。推荐 EN 支持作为肺功能综合康复治疗的重要组成部分，联合运动康复及促合成代谢的药物治疗，改善营养水平及身体机能（推荐等级 B 级）。
总体营养干预原则在于充分满足包括能量在内的各类营养摄入需求，避免或纠正体重下降，维持适宜的去脂体重（FFM）或肌肉容量，同时为其他治疗提供保障（例如在进行肺功能锻炼康复时弥补增加的能量消耗，在应用糖皮质激素或生长激素时增加蛋白质补充）。
对于 COPD 稳定期患者，低糖高脂的口服补充营养素与标准配方（高糖低脂）营养素相比，并未显示出优势。少量多次、规律摄入口服补充营养剂有助于避免饱食引起的进食后呼吸困难及早饱、腹胀等不适，并提高患者依从性（推荐等级 B 级）。在日常饮食的基础上加用 EN 支持（而非单用 EN）更有利于保障蛋白质和能量的摄取。
2. 能量 REE 约占总体能量消耗（total energy expenditure，TEE）的 60~70%。研究表明，COPD 患者的 REE 多为正常情况下预计值的 120%。Planas 等的研究推荐，为 COPD 稳定期的患者估计能量需求可首选正常情况下 REE 预计值的 1.3 倍。
过度能量供给（≥1.5×REE）可导致 CO2产生显著增加，产生不良影响。REE 的估算可通过 Harris-Benedict 公式：
REE（男性）= 66.42 + 13.75 (W) + 5.0 (H) - 6.76 (A)
REE（女性）= 655.10 + 9.65 (W) + 1.85 (H) - 4.68 (A)
其中 W 为体重（kg） ，H 为身高（cm），A 为年龄（岁） ，REE 单位为 kcal/d。
3. 碳水化合物 碳水化合物应提供总能量中 50-60%的部分。过高的碳水化合物供能比可导致脂肪转化合成增多以及肝脂肪变，也可导致 CO2的过度产生。
4. 蛋白质 目前尚无 COPD 患者稳定期蛋白质摄入量的推荐指南。文献推荐，此处可借鉴其他多类疾病稳定期时蛋白质合成和氮平衡的相关数据，蛋白质摄入 1.5g/（kg·d）可作为一个合理估计的起始量，在总体能量摄入中大约占据 20%的比例。实践的关键在于规律监测，及时调整治疗，以避免体重进一步下降或瘦体组织继续丢失。
5. 电解质和微量元素 包括低钾、低钙、低镁、低磷血症在内的电解质紊乱，均可能对呼吸功能产生影响，均需对症进行相应纠正。钙剂和维生素 D 在 COPD 患者的补充，可预防或治疗骨质疏松这一常见的合并症，尤其对于应用糖皮质激素治疗者更为有效。
（三）慢性阻塞性肺疾病急性加重期、急性呼吸衰竭、慢性呼吸衰竭急性加重
ESPEN 指南认为，重症患者预计超过 3 天不能充足摄食即应启动肠内营养支持，血流动力学稳定、胃肠道具备相应功能状态即可早期（＜24h）开始 EN 支持。尽管超过 60%的COPD 患者存在增高的基础能量消耗（basal energy expenditure，BEE），但目前尚无临床试验提供 COPD 急性加重期能量需求的数据。
西班牙重症监护并冠状动脉疾病学会，西班牙肠内肠外营养学会（SEMICYUC-SENPE）指南推荐可试予 25~30 kcal/（kg·d）能量支持；充足蛋白质摄入也有利于急性疾病状态下的支持，对于无高分解代谢状态的患者可给予蛋白质 1~1.5g/（kg·d），消耗严重者则可予以 1.5~1.8 g/（kg·d）。急性呼吸衰竭情况下能量及蛋白质的摄入量类似其他存在高度应激状态的危重症患者。
（四）机械通气状态
2011 年 SEMICYUC-SENPE 的指南推荐对于因急性呼吸衰竭（ARF）进行机械通气支持的危重患者，如无禁忌，应于首个 24~48 小时内开始肠内营养支持，目前对于喂养途径尚无确切推荐，经胃管鼻饲或幽门后喂养均可。营养管理的目标在于维持体重稳定，以及一定程度缓解肌肉高分解代谢状态。
对于危重患者，准确评估其能量消耗有助于制定最有效的营养支持方案。目前评估能量消耗的方法有很多，其中间接测热法（代谢车）是测定患者能量消耗的公认的标准，但是该法要求的技术含量高, 测量耗费时间长, 所需仪器昂贵且需培训专门操作人员等限制了其广泛应用，且测得的即时数据并不一定能代表患者的全天情况。
在没有代谢车的情况下，也可通过Harris-Benedict公式法估算REE，初步计算的结果需要根据不同临床情况下的应激系数进行校正。呼吸系统重症患者的应激系数多为1.2（男：1.16，女：1.19），还需考虑到患者有无发热，体能活动情况，以及疾病严重程度进行调整。但公式法的使用存在一定争议，计算不精确，可能高估能量需求。
ESPEN指南认为，管饲给予EN的剂量并无定论，需根据疾病严重程度及肠道耐受情况调整。急性期/早期（首个72~96 h内）能量摄入过高可能增加并发症发生率，建议20~25 kcal/（kg·d），若患者存在显著营养不良状况，能量摄入可调整为25~30 kcal/（kg·d）；恢复期目标为25~30 kcal/（kg·d）。
推荐应用整蛋白配方 EN 制剂而非小分子肽类配方，碳水化合物应提供总体能量需求的5~70%，脂肪提供 30~50%。SEMICYUC-SENPE 指南认为，对于机械通气患者无需选择高脂低糖的特殊配方 EN 制剂，但需避免总体摄入能量过高。同时，碳水化合物的给予总量应小于 4 g/（kg·d），如其给予速率超过 5 mg/（kg·min），可能会显著升高 CO2分压，导致脱机困难（证据级别Ⅲ级）。机械通气者蛋白质摄入的要求同 COPD 急性加重期，无高分解代谢状态的患者可给予蛋白质 1~1.5 g/（kg·d），消耗严重者则可予以 1.5~1.8 g/（kg·d） 。
蛋白质的充分摄入可增加分钟通气量、血氧分压，以及改善在缺氧及高碳酸血症情况下的通气反应。 充足的磷、镁、钙、铁、锌、钾有助于维持正常的呼吸肌功能，尤其在尝试脱机的患者应维持其在正常血清浓度范围。此外，硒、维生素 A、C、E 的适量补充也有助于发挥一定的抗氧化效应。与此相比，对于 COPD 稳定期的患者，补充超过每日生理需要量以上的上述微量营养素暂无证据支持。
如患者合并轻度全身感染（APACHEⅡ＜15），可以接受含免疫调节成分（n-3 脂肪酸、精氨酸、核苷酸）的 EN 制剂。如患者合并严重感染（脓毒败血症），则不推荐应用此类成分（证据推荐级别 B 级）。此外，若患者每日摄入 EN 量＜700 mL，也不宜给予上述免疫调节成分（证据推荐级别 B 级）。
特医食品在慢性阻塞性肺疾病治疗中的意义
既往对于 COPD 患者应优先选择高脂低糖型膳食模式或口服/肠内营养补充剂以降低呼吸商、减少 CO2 产生的传统观点在近年多个 RCT 研究中未得到支持。Akrabawi 和 Vermeeren等进行的多个 RCT 研究中，相同能量负荷的低糖高脂型（碳水化合物供能比 30%）和高糖低脂型（碳水化合物供能比 50~100%）肠内营养制剂应用于 COPD 稳定期患者，进食后运动能力、功能状态、能量代谢情况无显著差别。
而另一方面，接受高脂配方制剂人群的胃排空时间较应用低脂配方者显著延长，且导致进食后呼吸困难的发生风险增加。Talpers 等在其研究中比较了相同能量负荷下不同糖脂比例的 EN 制剂配方，发现 CO2的大量产生仅与过度能量供给（≥1.5×REE）相关，而与营养配方无明显相关。另一个 RCT也证实，增加EN 给予频率而减少每次给量，相较于每次按常量给予更有利于促进体重增长，而减少 EN支持的副作用。
因此，基于既往研究，ESPEN 推荐，EN 支持在 COPD 稳定期患者应遵循少量多次的给予方法以获得最佳疗效、提高依从性、减少副反应，而无需对标准营养配方进行调整。ω3 多不饱和脂肪酸作为一类特殊营养补充剂，在 COPD 患者的营养支持中，也具有一定作用。
Broekhuizen 等在其为期 8 周的随机双盲对照临床研究中也显示，在 EN 配方中使用包括二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）在内的 ω3多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）可提高 COPD 患者的运动耐量，改善功能指标，这可能与其具有调节细胞因子释放、免疫标记的作用，对于改善COPD 患者的活动耐量、促进 FFM 增加有一定意义。
FSMP 或口服/肠内营养补充剂的使用可能存在一定副作用。ONS 可能延迟胃排空时间而影响普通饮食的摄入。尤其高脂型 ONS 相较于标准配方对胃排空时间延迟的作用更为显著，而引起进食后呼吸困难的风险更大。EN 支持过程中，过度喂养可能导致脂肪合成增多，机体合成 CO2 显著增多，导致营养相关高碳酸血症。此外，选择管饲喂养的患者可能出现反流误吸、胃潴留增加等并发症。
特殊医学用途配方食品的实施流程
（一）营养筛查与评估
2002年欧洲肠外肠内营养学会(ESPEN)发表了基于128个随机对照研究的营养筛查工具——“营养风险筛查 2002” （Nutritional Risk Screening 2002，NRS 2002）。已被ESPEN和中华医学会肠外肠内营养学分会(CSPEN)推荐为住院患者营养风险筛查的首选工具。
对COPD患者（90岁以下，神志清醒，住院1天以上，次日8:00前不准备手术者）在入院24小时内可采用NRS 2002进行营养风险筛查，若NRS 2002评分≥3分，则制定营养支持计划。若评分<3分，则每周复查，一旦出现NRS 2002评分≥3分，则进入营养评定、营养干预的程序。
目前尚无针对特定病种的营养评定工具，COPD患者的营养评定可采用平时常用的营养评定法——微型营养评定法（mini-nutrit ional asse ssment，MNA），该方法尤其适合老年人。最新的资料也显示：MNA是评估COPD患者营养状况的有效方法。对不适宜采用NRS 2002进行营养风险筛查的COPD患者，也可考虑用的微型营养评价精法（short-form mini-nutritional assessment MNA-SF）进行营养风险筛查。
英国国家健康临床优化研究院（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）2006 年发布的成人营养支持指南推荐对患者首先进行营养风险筛查及评估。结合英国国家临床指导中心（the National Clinical Guideline Centre，NCGC）2010 年更新的 COPD指南，评估患者存在营养不良（满足任一项）：BMI＜20kg/m2，近 3~6 月存在非故意的体重下降超过 10%，低 BMI 同时近 3-6 月在非故意的体重下降超过 5%；或评估患者存在营养风险（任一项）：摄食量显著减少超过 5 天或预计将超过 5 天，消化能力低减，和/或存在大量营养素丢失，和/或存在明显增加的营养需求。满足上述营养不良或营养风险标准任一项，即应给予营养干预。
英国营养师协会认为，对于营养不良患者，首先经过饮食咨询及建议，加强普通饮食摄入，摄食量仍不足，再给予 ONS 补充日常膳食，加强支持。
（二）设置营养支持目标
避免或纠正体重下降，对于营养不良者促进体重增长（0.4 kg/周），维持适宜的去脂体重指数[＞16kg/m2（男性），＞15 kg/m2（女性）]或肌肉容量，改善三头肌皮褶厚度、上臂肌围、上肢握力。同时为其他治疗提供保障（例如在进行肺功能锻炼康复时弥补增加的能量消耗，在应用糖皮质激素或生长激素时增加蛋白质补充）。
（三）选择 FSMP 的合理配方
关于营养配方的选择，可选择标准配方（碳水化合物供能比 50~60%，脂肪 30%）型肠内营养制剂，高脂型营养补充剂较低脂型（标准配方）制剂并无特殊优势。营养支持的给予更应关注适宜的能量总量及少量多次、规律进食的给予方式。
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