据医药魔方NextPharma数据库不完全统计，2021年6月全球医药交易共计72笔，其中与中国企业相关（境内交易和跨境交易）的交易共计23笔，约占全球医药交易总数的1/3。该月交易总金额创下2021上半年度历史最高，涉及多笔重磅交易，总金额超150亿美元，首付款超20亿美元。交易模式仍以合作和许可为主。
注：每笔交易可包含多个交易模式；统计范围不包括医疗器械、生产、CDMO服务类等交易（数据来源：医药魔方NextPharma®）
6月全球交易项目类型以创新药和技术为主，占比约85%。从创新药项目类型来看，化药的交易热度略高于生物药，涵盖了ROS1、KRAS、EGFR、FGFR等热门靶点。生物药的类别包括抗体、细胞、基因疗法、疫苗、溶瘤病毒等，其中抗体有4款ADC和3款双特异性抗体。
注：统计包括未披露具体项目的早期产品（数据来源：医药魔方NextPharma®）
6月全球交易创新药项目的疾病领域主要分布在肿瘤领域、神经领域、感染领域和免疫领域。肿瘤药依旧是全球医药交易的热门标的，占比近30%，其中一半以上处于临床早期阶段（指临床Ⅰ/Ⅱ期阶段以前）。眼科领域交易项目均处于临床前阶段，涉及新型的细胞/基因疗法和制剂技术等。
注：药品的适应症可包含多个疾病领域；未披露具体项目的早期产品，研发阶段均视为临床前；图表中未列出的罕见病为脆性X染色体综合征（数据来源：医药魔方NextPharma®）
1、信达生物引进新一代靶向ROS1和NTRK融合突变的TKI，ORR达93%
2021年6月1日，信达生物将作为独家合作伙伴获得taletrectinib在大中华区与葆元医药共同开发和商业化权利，葆元医药将获得总额可达1.89亿美元的早期付款及开发费用资助和潜在里程碑付款。
ROS1基因重排是非小细胞肺癌的致癌驱动基因，发生于2%~3%的晚期非小细胞癌肺癌的患者。非小细胞肺癌NCCN临床指南建议一线用药克唑替尼和劳拉替尼，但都会发生不同程度的耐药突变。Taletrectinib是一款开发中的下一代靶向ROS1和NTRK的酪氨酸激酶抑制剂，在治疗ROS1融合阳性NSCLC的2期试验TRUST（NCT04395677）结果显示，对于未经TKI治疗和经过TKI治疗的ROS1阳性非小细胞患者有效。
- 在未经过克唑替尼治疗的亚组中，客观缓解率(ORR)达到93%(14/15)，疾病控制率(DCR)为93%(14/15)
- 在克唑替尼经治亚组中，客观缓解率(ORR)为60%(3/5)；疾病控制率(DCR)为100%(5/5)。5例患者中，3例患者ROS1 G2032R耐药突变阳性，且都有肿瘤缩小的表现。
- taletrectinib安全性可控，主要表现为胃肠道不良事件，伴随着可逆的AST、ALT升高。
截止到目前，信达生物已有四款治疗非小细胞肺癌的药物，分别是自主研发的CD47单抗letaplimab和PD1单抗cendilizumab，以及从Incyte引进的JAK1抑制剂伊他替尼。此次的合作进一步扩充了信达生物的管线，也为其布局肺癌这广大市场的战略添加了一名“潜力兵”。2、竞争激烈！再鼎医药强势引进的一款潜在BIC的KRAS G12C抑制剂，有望继AMG510之后第二个获批上市2021年6月1日，再鼎医药与Mirati Therapeutics达成许可协议，获得在中国内陆、香港、澳门和台湾开发和商业化adagrasib的权利，Mirati将获得6,500万美元的预付款，并有可能获得高达2.73亿美元的额外开发、注册和销售里程碑付款。在本月的24日，NEJM发表了关于KRAS G12C（基于adagrasib）获得性耐药机制的研究，揭示了KRAS抑制剂后续开发的新挑战。KRAS突变发生于约25%的癌症病例中，主要见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌，常见的是KRAS G12C、G12D、G12V等突变类型。其中KRAS G12C突变是最常见的KRAS突变之一，出现在多种肿瘤类型：肺腺癌（14%）、结直肠癌（4%）、胰腺癌（2%）。目前全球已披露研发代码的KRAS靶向药物共计55个，研发阶段集中于临床前（36款，占比66%）。在研产品中以小分子抑制剂为主，但也不乏抗体、RNAi疗法、癌症疫苗、PROTAC等新兴疗法。国内竞争也十分激烈，自主研发的KRAS靶向药物有15款，其中3款已经进入临床，4款已经申报临床。根据专利调研结果，另有十几家企业/学术机构已布局KRAS药品专利，但尚未披露相关管线。
3、百济神州拓宽自身药物管线，进军即用型细胞疗法领域2021年6月9日，Shoreline Biosciences和百济神州宣布达成全球独家战略合作，联动Shoreline公司的诱导多能干细胞（iPSC）自然杀伤（NK）细胞技术与百济神州的临床前研发和临床开发能力，开发并商业化一系列基于NK细胞疗法的产品组合，用于治疗各类恶性肿瘤，首付款达4500万美元。将体细胞重新基因编辑生成类似胚胎干细胞的诱导性多功能干细胞，最初是由日本京都大学山中伸弥教授团队于2006年首次制备而成，已经经历了15年的发展。而Shoreline的iPSC NK细胞技术是基于iPSC开发NK细胞和巨噬细胞疗法的研发专利技术。这种疗法通过基因修饰和扩增技术，可形成高效、可负担、可放大的生产工艺流程，进而可用于通过更具成本效益、更省时高效的方式为患者带来细胞疗法。该疗法受到国内外的广泛关注，就在本月的17日，Shoreline Biosciences也与吉利德的子公司Kite达成战略合作协议，总金额高达23亿美元。同样在本月的1日，诺和诺德与Heartseed达成一项关于心力衰竭的干细胞疗法，该疗法是从iPSC中提取的纯化心肌细胞。
4、License out！高诚生物继新冠抗体HFB30132A，授权出第二款药物anti-galectin-9单抗
2021年6月15日，FibroGen获得高诚生物Galectin-9项目独家授权许可，及CXCR5和CCR8项目独家开发、生产和商业化授权选择权，总金额高达11.25亿美元，首付款达2500万美元。高诚生物通过整合微流控、单细胞测序、微滴反应等多个技术平台，加速针对癌症、自身免疫疾病、传染病等抗体药物研发。其药物智能科学 (DIS™) 方法将智能化单细胞数据和单细胞分析相结合，以此实现在靶点发现、候选药物识别、先导物优化和患者选择方面取得最优化结果。基于该技术平台，高诚生物已经开发了数十条管线，靶点涵盖OX40、CXCR5、TNFR2、galectin-9、SARS-Cov-2以及部分未披露，均处于早期研发阶段。公司成立至今已完成了4轮融资，披露的总募资金额约1.8亿美元。1、安进引进一款FIC抗OX40单抗，布局特应性皮炎或其他自免疾病领域2021年6月1日，安进与Kyowa Kirin达成许可协议，将领导KHK4083在全球所有市场（除日本）的开发、制造和商业化，Kyowa Kirin将保留日本地区的所有权利，Kyowa Kirin将获得4亿美元的首付款，以及未来高达8.5亿美元的里程碑付款。KHK4083是由Kyowa Kirin发现的抗OX40全人类单克隆抗体，并用Kyowa Kirin的专利POTELLIGENT® defucosylation 技术进行工程设计，以提高其抗体依赖性细胞毒性（ADCC）的活性。KHK4083已被证明可选择性地耗尽在特应性皮炎发展中起关键作用的活化T细胞。由POTELLIGENT技术提供的具有ADCC活性的Kyowa-Kirin抗体目前在肿瘤和哮喘等治疗领域销售。目前靶向OX40有两种研发思路，首先是作为OX40 激动剂抗体增强 OX40 信号，可增强 T 细胞介导的抗肿瘤免疫，有助于肿瘤消退和延长生存期，其次是阻断OX40/OX40L通路可抑制自身反应性T细胞并改善自身免疫性疾病。目前在研的管线中大多数为前者，罗氏、辉瑞、阿斯利康和GSK公司的研发进度最快，已到达临床Ⅱ期。国内也在加紧布局中，信达生物、百济神州、科望医药等公司的抗OX40单抗也已经进入临床。2、ADC依旧保持研发热度，BMS斥巨资布局第五款ADC2021年6月17日，卫材与百时美施贵宝公司(BMS)达成共同开发和商业化抗体偶联药物(ADC) MORAb-202的全球独家战略合作协议，总金额达31亿美元，首付款6.5亿美元。MORAb-202是Eisai的第一款ADC，它结合了Eisai内部开发的抗叶酸受体α（FRα) 抗体和Eisai的抗癌制剂eribulin，这是一款潜在的BIC FRα ADC，具有良好的药理学特征，在晚期实体瘤患者中表现出单药活性。目前ImmunoGen和华东医药合作的mirvetuximab soravtansine的研发进度最快，已到达临床Ⅲ期。BMS引进这款anti-FRα ADC，至此管线已经布局了五款ADC，不过靶向CD70和FUT3的ADC已经停止研发。目前市面上共有13款ADC获批上市，其中包括荣昌生物近期获批的anti-HER2 ADC，ADC的未来市场潜力巨大，有望达到百亿级别，值得我们期待。3、抗CD3/BCMA双特异性抗体受MNC企业的青睐，艾伯维加入该竞争赛道2021年6月24日，AbbVie行使期权，收购Teneobio，Inc.的子公司 teneone 和TNB-383B。TNB-383B是一款抗CD3/BCMA双特异性抗体，无需分步或递增给药。此次的收购是基于公布了TNB-383B的1期试验（NCT03933735）结果，治疗R/R多发性骨髓瘤。研究结果显示，≥ 40 mg Q3W剂量组的ORR达到80%。在响应患者中，VGPR为75%，mTTR为3周。所有剂量组CRS均为1-2级。抗CD3/BCMA双特异性抗体并不缺乏竞争对手，像强生的teclistamab，目前已进展至Ⅱ期，基于其1期试验MajesTEC-1（NCT03145181）结果，FDA授予teclistamab治疗r/r多发性骨髓瘤的突破性疗法资格；再生元的REGN5458是联合了Regeneron独有的全人源抗体技术VelocImmune和全长双抗技术平台VelociBi，与人体天然的抗体非常接近，以及包括安进和辉瑞等跨国公司都有布局。国内目前的研发现状，百济引进了两款抗CD3/BCMA双特异性抗体，目前处于临床Ⅰ期，岸迈生物和安源生物的双特异性抗体也已经进入临床。4、阿尔兹海默症再掀研究热潮，BMS二次入局Tau蛋白阿尔茨海默病（Alzheimer ′s disease，AD）是老年期痴呆最常见的一种类型，以进行性发展的神经系统变性为特征，是导致老年人失能的重要原因。该疾病可造成思维、记忆和独立性受损，导致患者过早死亡。目前比较公认的阿尔茨海默病发病机制认为β淀粉样蛋白( amyloid-β，Aβ) 的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，异常水平的β-淀粉样蛋白在大脑神经元之间形成的斑块具有神经毒性，导致神经元变性。就在6月7日，FDA批准Biogen 的Aβ抗体Aduhelm用于治疗早期AD患者，引起广泛的争议。BMS并没有将目光投向Aβ，而是选择引进一款抗Tau蛋白抗体PRX005，总金额超22亿美元，这已经不是BMS第一次开发抗Tau蛋白抗体，在2014年，BMS便以7.25亿美元收购iPierian公司，获得了其靶向N端Tau蛋白（eTau）的人源化IgG4单克隆抗体Gosuranemab，但之后转给了安进，目前也停止了开发。本月的29日，先声药业引进了两款阿尔兹海默症新药，靶向神经毒性淀粉样蛋白 N3pE (pGlu-Aβ)。
