【文献快递】 哥伦比亚的异位库欣综合征
《Archieves of Endocrinology and Metabolism 》杂志2021年5月刊载[18;64(6):687-694.]哥伦比亚的Universidad de Antioquia的Vanessa Lopez-Montoya , Johnayro Gutierrez-Restrepo , Jose Luis Torres Grajales ,等撰写的《哥伦比亚的异位库欣综合征Ectopic Cushing syndrome in Colombia 》(doi: 10.20945/2359-3997000000271.) 。
目的:
目的是描述来自哥伦比亚的异位库欣综合征(ECS)患者的临床特征，并将这些结果与其他系列进行比较，为这些患者提供最佳的治疗方案。
异位库欣综合征(ECS)是所有库欣综合征(CS)类型中最不常见的病因(5%- 15%)。ECS是由肿瘤细胞过度合成和分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)和/或促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)引起的，通常起源于神经内分泌。某些情况下可能出现肿瘤表现前有皮质醇增多症（hypercortisolism）的症状,然而,这不是一个普遍现象。在哥伦比亚库欣综合征的患病率是未知的,这是为数不多的在这个国家对这种疾病的研究。在哥伦比亚等低收入或中等收入国家，没有明确的ECS特征。因此，这些地区的临床医生必须根据发达国家提供的数据进行推断，因为这些国家的慢性病和传染病流行率以及社会状况不同。来自类似国家的数据有限，但是，像墨西哥这样的国家的流行病学可能有所不同。我们的主要兴趣是描述来自哥伦比亚的ECS患者的临床特征和他们在医疗系统中的资源，并将这些发现与其他系列相比较，为这些患者提供最佳的管理。
方法:
回顾性分析1986 - 2017年我院ECS患者的临床资料;排除诊断为肾上腺或垂体库欣综合征(CS)的患者。
结果:
本研究对14例ECS患者进行分析。平均年龄54.4岁(SD 17.1)，男女比例1.33:1。ECS的病因,4例患肺良性肿瘤(28.6%),3例患小细胞肺癌(21.4%),3例患胰腺神经内分泌肿瘤(21.4%),3例患甲状腺髓样癌(7.1%),1例患非转移性嗜铬细胞瘤(7.1%),1例患转移性胸腺瘤(7.1%)和例患隐匿性来源的ACTH(7.1%)。最常见的临床特征是满月脸，肌无力，糖尿病和高血压。36%的患者存在色素沉着，12例患者出现低钾血症，平均值为2.3 mEq/L (SD 0.71)。中位基础皮质醇、24小时尿游离皮质醇(UFC)和ACTH分别为30.5 ug/dL (IQR 21-59 ug/dL)、2600 ug/24 h (IQR 253- 6487 ug/24 h)和91 pg/mL (IQR 31.9-141.9)。13例患者(92.8%)已确定原发病灶位置。有6例患者接受了手术干预来解决原发肿瘤。28.5%的患者接受手术而治愈。57.1%的患者死亡，中位总生存期为27个月。胸腔内肿瘤的进袭性行为最强。
讨论：
这是第一份关于ECS患者在热带国家可能面临的挑战的报告。与其他纬度的报道相似，ECS患者绝大多数受近端肌无力、严重骨质疏松症、低钾血症、糖尿病、高血压和心血管疾病的影响。然而，来自热带国家的患者可能面临不同的、更具挑战性的机会性感染性疾病（opportunistic infectious diseases. ）。例如，我们的病人面临疟疾、结核病和其他热带传染病。然而，这在以前的报道中没有。事实上，各种病因的地方性感染性疾病（endemic infectious diseases ）以前已经在ECS患者中描述过。这些情况的例子是寄生虫感染，如类圆线虫病，系统性真菌病，如副球孢子菌病和病毒性疾病（parasitic infestations such as strongyloidiasis, systemic mycosis such as paracoccidioidomicosis, and viral disease. ）。在ECS的情况下，这些感染的表现可能非常严重，其临床表现可能不典型且经常重叠，使其识别具有挑战性。例如，结核病可能与巨细胞病毒（cytomegalovirus ）或肺囊虫感染（pneumocystis infections. ）混淆。ECS患者随后可能需要多次检查来确认或排除广谱的地方病，他们的诊断可能会延迟，导致死亡率增加，而且费用相当高。临床经验非常重要。必须强调的是，社区获得性肺炎等常见感染也很普遍，因此应制定相应的治疗计划。
我们的报告表明，ECS在女性中略多于男性。这类似于之前由MD Anderson癌症中心的报道 ，但与意大利的一项多中心研究不同，该研究没有发现在发病率上性别的差异。
最常见的是与支持蛋白水解相关的表现如严重骨质疏松症、近端肌无力和皮肤脆弱以及代谢异常(主要是低钾血症)。这些表现清楚地表明患者在最大程度上面临糖皮质激素毒性。例如，皮质醇所致饱和的11-β-羟基类固醇脱氢酶1型增加皮质醇与盐皮质激素受体相互作用的有效性，，促进低钾血症的发生。患者在等待酮康唑等药物抑制皮质醇过度分泌的同时，需要大量口服和静脉补钾治疗，同时使用螺内酯。相反，轻度库欣综合征的患者较少出现低钾血症(肾上腺腺瘤，库欣病)。只有36%的患者有色素沉着;事实上，我们的大多数患者表现为ACTH值<150. 然而，ACTH的产生与肿瘤负荷成正比，广泛转移的患者可能更容易色素过度。
库欣综合征的生化诊断主要是尿游离皮质醇升高，小剂量地塞米松抑制试验无皮质醇抑制。在生化测试中，最令人印象深刻的结果来自24小时尿液收集的皮质醇。超过一半的患者尿液游离皮质醇浓度至少高于参考值10倍;我们对唾液皮质醇的经验是有限的，因为它在该地区不是广泛可获得的。正如预期的那样，我们的大多数患者都有神经内分泌肿瘤。在分泌ACTH的肿瘤中，57.1%是胸腔内肿瘤，与其他系列报道的比率相似，其次是腹腔内肿瘤。在我们的研究中，93%的患者的肿瘤通过常规成像(CT /MRI)表现良好。一些小型的奥曲肽显像（octreoscan）研究表明，对病变的识别灵敏度中位数为84%(57%-93%)。在我们的系列研究中，奥曲肽显像没有为临床医生提供CT/MRI提供的额外信息，随后，临床方法没有改变。在我们的系列中，唯一的不明来源的ECS患者的奥曲肽显像是正常的。岩下窦插管在我国还没有常规使用。我们在Medellin 的中心，在我国无法使用CRH的情况下，使用去氨加压素进行岩下窦插管。
分泌ACTH的肿瘤的定位具有挑战性。在一个墨西哥小组发表的系列报告中，50%的患者有隐性ECS。在我们的系列研究中，尽管进行了明智的评估，14例中仍有1例(7.14%)的ECS病因不明。这一比例略低于其他人报告的12-16%，与MD Anderson报告的比例(9.3%)和巴西经验报告的比例(8%)相似。DOTATATE PET/CT已被证明是一种非常敏感的测试，以描述几种神经内分泌肿瘤患者的特征。其ECS值仍有待确定。低分化肿瘤患者可能不表达生长抑素受体2。此外，广泛的临床经验表明，大多数接受生长抑素类似物治疗的ECS患者对这种治疗没有反应。这种复杂而昂贵的技术在我们的地区是有限的。
3例(21.4%)患者发生深静脉血栓，易发生肺栓塞，这是这些患者发病和死亡的重要原因，需要严格监测。所有ECS住院患者都建议使用低分子肝素预防与下肢弹性压迫（elastic compression of the lower extremities ）相关。4例(28.5%)患者在疾病进展期间死亡。
ECS最理想的治疗方法是手术切除原发肿瘤。7例(50%)患者达到了这一目标。尽管手术切除了原发肿瘤，但仍有3例(21.4%)患者发生转移性疾病并伴有库欣综合征加重。与梅奥诊所系列报道的12%的切除率相比，治愈性切除率为28.5%，该系列是在很久以前(19年)完成的。在卫生保健方面有一些改进，例如，手术技术和术后护理现在更好了，手术治疗更加积极。此外，他们报告的原发性未知肿瘤的比例高于我们的队列，这限制了手术治疗的作用首选切除手术是影响ECS患者预后的主要因素之一。因此，原发肿瘤必须由有经验的中心发现并切除。
当不能切除原发肿瘤时，双侧肾上腺切除术是一种选择。在我们的研究中，21.4%的患者接受了双侧肾上腺切除术以控制皮质醇增多症，从而控制了这些患者的皮质醇增多症及其相关疾病。双侧肾上腺切除术的理想患者是那些有可接受寿命的（with an acceptable life span ）和有良好的表现状态的。例如，在我们的系列中，pNET患者和良好的表现状态受益于双侧肾上腺切除术。SLCL患者的病情非常严重，寿命不超过6 - 12个月。对于这些患者，使用抑制肾上腺类固醇生成的药物治疗是可取的。在大多数国家，没有美替拉酮（metyrapone ）可用。我们的患者接受酮康唑治疗。然而，应答有限。
预后最差的肿瘤为胸腔内病变;8例位于胸部的肿瘤患者中死亡6例(75%)。存活时间各不相同:MD Anderson(33.2个月)，Italy(60个月)，NIH(26个月)和我们的(27个月)。这些生存期的差异证实了ECS病因的本质是异质性的。
然而，在我们的系列研究中，提高生存率的最重要因素之一是切除肿瘤、改善皮质醇超高分泌和治愈ECS的可能性。影响死亡率的其他几个因素包括年龄、是否存在转移、肿瘤类型、尿皮质醇和ACTH、钾水平和糖尿病。
我们的研究有与回顾性设计相关的局限性，例如一些症状和合并症可能无法准确捕获。样本量也不允许我们进行多变量分析。然而，它描述了ECS患者和提供者在热带地区可能面临的挑战。
综上所述，ECS是一种罕见的内分泌疾病，具有较高的并发症和死亡率。该报告可作为国家或区域一级研究的参考，并可能导致更仔细地查明并发疾病以及更具有成本效益的办法。
我们的系列报道表明，在发展中国家，有必要进行充分的生化评估、定位研究，并为ECS治疗建立一个由内分泌学家和外科医生组成的专家中心。这项研究可能会导致CS管理的优秀群体的形成，并影响这种罕见疾病患者的生存和生活质量。
结论:
ECS是一种罕见疾病;然而，它与高致死致残率相关。需要一个跨学科小组支持的快速干预，以改善整体生存和生活质量。