【文献快递】放射剂量率、生物效应剂量、和肿瘤特征对放射外科治疗听神经瘤后局部控制及毒性的影响

《World Neurosurgery》2021年6月4日在线发表加拿大University Health Network的Conrad Josef Villafuerte, David B Shultz, Normand Laperriere,等撰写的《放射剂量率、生物效应剂量、和肿瘤特征对放射外科治疗听神经瘤后局部控制及毒性的影响。Radiation dose-rate, biologically effective dose, and tumor characteristics on local control and toxicity after radiosurgery for acoustic neuromas 》（doi: 10.1016/j.wneu.2021.05.122. ）。

目的:

听神经瘤或前庭神经鞘瘤是起源于第八颅神经的雪旺细胞的良性肿瘤。这些通常是生长缓慢的肿瘤。有些会自行退缩，但估计增长速率为每年<2毫米。神经鞘肿瘤约占所有原发性脑肿瘤的9%(其中75%为听神经瘤);听神经瘤也占桥小脑角肿块的80%.

听神经瘤如果生长不受阻，可引起症状。最常见的症状是耳鸣和听力下降。其他可能的症状包括头晕或平衡问题，面部或三叉神经病变，脑脊液流动阻塞并发脑积水，脑干受压引起的长束体征。听神经瘤的3种主要治疗选择是观察、手术切除(开放显微手术减压)或去瘤和放疗。观察是无症状和小肿瘤的一种选择，特别是如果患者是老年人和有显著的合并症。对于肿瘤大、占位效应明显导致症状的患者，手术是有指证的。如果患者有一个小到中等大小的肿瘤，没有显著的肿块占位效应(如脑干受压或第四脑室肿块占位效应)，则符合进行放疗放射方式包括分割放射治疗或单次分割立体定向放射外科(SRS)治疗。SRS是小肿瘤(<3厘米)患者的理想选择。SRS可以由不同类型的设备提供，如Leksell伽玛刀或直线加速器。伽玛刀使用多个自行辐射的，随时间自然衰减的放射性钴60源;因此，在源的整个生命周期中，向肿瘤照射处方的标准剂量的时间可能不同。

SRS治疗后影响听神经瘤局部控制的因素有:肿瘤体积小(<0.56 cm3)、肿瘤分型(Koos分级)、既往手术次数.有一些证据表明，SRS的剂量率可以影响放射疗效，因为它被发现影响三叉神经痛的早期疼痛缓解和疼痛复发。其理论认为，较低的剂量率可能导致对靶区和危及器官的生物效应剂量(BED)的减少，从而降低局部肿瘤控制和治疗相关副作用的概率。Er 对于较高的剂量率则相反,BED取决于治疗时间，而治疗时间本身与放射外科处方、剂量率和SRS等中心点数目有关。等中心点的数目随肿瘤体积和肿瘤形状而变化，也与计划有关。治疗时间还取决于准直器的大小和使用的扇区阻塞以及患者头部的大小(由于射线束衰减beam attenuation)。本研究的目的是确定SRS剂量率、BED和肿瘤控制之间的关系，并描述与肿瘤控制和放疗效应相关的其他临床因素。

研究目的旨在探讨立体定向放射外科(SRS)肿瘤听神经瘤(AN)后校正剂量率（calibration dose-rate）、计算生物效应剂量(BED)和临床因素对肿瘤控制的影响。

方法:

我们对2005-2019年期间在单中心使用头架钴-60 SRS治疗的所有AN患者进行回顾性研究。校准剂量率和钴-60半衰期用于计算治疗期间的名义剂量率（the nominal dose rate ）。一个SRS特异性的计算治疗时间的单指数模型用于估计每个病变的BED。

我们在神经外科和放射肿瘤学的多学科会议上讨论了所有新发听神经瘤病例，以评估SRS的适宜性。一旦达成共识，患者将被送往多学科诊所讨论SRS的建议并获得知情同意。治疗前1周行高分辨率钆剂增强磁共振成像(MRI)扫描。通常所获得的序列包括稳态采集的快速成像和三维快速扰相梯度回波。在SRS当天于局麻下安装Leksell立体定向头架。使用Leksell GammaPlan治疗计划软件(Elekta AB)将MRI扫描图像与计算机断层扫描模拟图像进行配准。处方剂量10-12 Gy，50%等剂量线，处方剂量和梯度指数3.0，靶区肿瘤覆盖率为0.995。SRS当天的剂量率根据校准剂量率计算，同时考虑钴-60半衰期5.27年(一个物理常数)。最大肿瘤范围(肿瘤直径)由医学物理师在SRS计划时测量，肿瘤体积由GammaPlan自动计算。BED采用SRS特异性单指数模型计算，计算每个病灶的治疗时间，假设α/β为2.47 Gy，线性二次反应；方程见补充表1。使用微分剂量体积直方图计算靶病变的整体剂量。尚未得到关于头盔或准直器变化的时间长度的数据。患者要求在放射外科治疗期间休息(例如，使用洗手间)是罕见的，但没有记录。

结果:

共607例患者接受612个听神经瘤（AN）治疗。中位随访时间为5.0年。剂量率或BED与局部控制失败(LF)、放射影像学或症状性水肿之间没有相关性。囊性肿瘤(调整危险比[aHR] 0.26, p = 0.028)与较低的局部控制失效（LF）相关，而SRS作为肿瘤生长的挽救性治疗(aHR 4.9, p <0.0001)与较高的局部控制失效（LF）相关。较大直径的肿瘤发生较多的LF，而较大体积的肿瘤发生较多的放射影像学/症状性水肿。

讨论：

在这项大型、单个机构的伽玛刀SRS治疗听神经瘤的研究中，没有检测到放射外科剂量率或BED与肿瘤控制或毒性之间的关联。BED的使用是本研究的一个优势，因为BED和SRS治疗听神经瘤后的结果之间的关系尚未被评估。我们还发现囊性肿瘤复发的可能性较小，而使用SRS作为挽救性治疗(相对于辅助或最终治疗)和较大的肿瘤(根据最大肿瘤直径)与更多的肿瘤复发相关。肿瘤大小(特别是肿瘤体积)与放射影像学上的水肿或症状性水肿相关。

假设剂量率影响放射外科治疗后的治疗结果。在听神经瘤中，分段多项式回归（fractional polynomial regression）显示较低的剂量率(<2.5 Gy/分钟)与发生急性放射反应的风险降低有关。Tuleasca等的研究发现，SRS治疗后症状很常见，影响22%的患者，但大多数患者(91%)在发病6个月内症状得到缓解。Smith等人的另一项研究也重现了这一结果。较低的剂量率(<2.675Gy/分钟)与较少的面神经功能障碍和无进行性症状性听力损失显著相关。在同一研究中，肿瘤控制也被发现独立于剂量率，与我们的数据类似。在三叉神经痛中，较高的剂量率与治疗后疼痛强度改善和短期的疼痛干扰日常生活活动和长期的疼痛复发可能性较高有关。目前，我们的小组研究的是放射外科治疗脑膜瘤后剂量率的影响。

一些研究人员评论说，不应单独评价剂量率，而应根据治疗时间进行分析，治疗时间受剂量率和处方剂量的影响。包含所有这些因素的值是BED。因此，BED被认为更适合提供关于SRS效应和结果的信息;这些建议以就Smith等的研究给编辑写信的形式提出。我们的结果显示类似Smith等的发现。单变量或多变量分析下剂量率对控制不影响,但研究也被指责没有评估BED。在我们的数据集中，BED也被发现不影响肿瘤控制；因此，我们提出，在我们的队列中接受治疗的肿瘤接受了足够的生物剂量，尽管剂量率和治疗时间不同。然而，较高的BED可能与SRS治疗后肿瘤体积缩小较大相关。BED取决于α/β，处方剂量和治疗时间假设α/β=2.47 Gy，与其他放射外科文献和Vernimmen和Slabbert 的数据相一致，这些文献也报道了听神经瘤的α/β= 2.4 Gy (95% CI 0.8-3.9 Gy)。然而，治疗时间取决于许多因素，包括剂量率、放射外科剂量和SRS等中心点的数目。放射外科计划中使用的等中心点的数目取决于肿瘤的形状和大小，也可能因放射肿瘤科医生、神经外科医生和放射剂量测试人员的不同而不同。相比之下，剂量率是治疗当天的物理常数，与上述所有因素无关。剂量率是一个无偏倚变量（Dose rate is an unbiased variable）。在我们的分析中，剂量率和BED均与结果无关，这表明使用较旧的钴-60源所带来的剂量率降低和治疗时间延长，不会影响到肿瘤控制和毒性。我们的数据不支持根据剂量率(或钴-60源衰变新旧程度)修改处方剂量。尽管我们发现，钴-60源仍应有定期规律改变，以防止治疗时间过长，这可能会对患者的体验产生不利影响。

目前的分析显示，612例听神经瘤中有31例失败，5年的局部控制失败LF精算率<10%。这是与文献中所引用的5年局部控制率范围91% - 97%相当。我们发现囊性肿瘤与局部控制失败（LF）风险降低有关。以前人们认为，囊性肿瘤不太可能对放射外科治疗有反应，但最近的研究没有说明，在控制率方面有任何显著差异。一项研究甚至显示，大的囊性肿瘤的体积缩小程度比均质的、实体状肿瘤更大。抢救性SRS在5年的肿瘤控制率约为95%，而辅助性SRS在46个月的肿瘤控制率约为93.9%。在我们的研究中，与决定性SRS或辅助SRS相比，抢救性SRS与较高的局部控制失败（LF）风险相关。这可能反映了这两组肿瘤治疗的生物学差异。接受抢救性SRS治疗的肿瘤是一种更具进袭性的肿瘤，考虑到这些神经瘤在手术后已经复发或显示出生长。这一发现与其他研究的结果相一致，即SRS治疗前多次手术与较低的局部控制率相关。未来的研究应该集中于评估可以预测手术或放射外科后肿瘤复发的组织病理学生物标志物。我们发现肿瘤直径对局部控制率失败（LF）的高风险有显著影响。其他研究也有类似的发现。Johnson 等发现较小的肿瘤(<0.56 cm3)与较好的无进展生存相关。对于最大直径较大的肿瘤，处方剂量可能难以有效覆盖，同时也避免了对周围器官(如脑干)的剂量照射。这一发现加强了对没有脑干压迫的小到中等大小肿瘤使用SRS治疗的建议。肿瘤体积与放射性脑水肿或症状性脑水肿和脑室腹腔分流术的插入有关。这并不奇怪;尽管SRS能够向一个小的、尖锐的和精确定义的靶区提供高剂量的适形辐射，较大的肿瘤总是导致在周围的正常组织较多的意外剂量沉积，这导致较高的毒性风险，包括脑水肿和需要分流。Boari等报道了肿瘤大小与副作用相关的类似发现。在他们的研究中，随访期间最大直径>25mm与随访中平衡的并发症的概率较高相关。我们的结果可用于为患者提供个体化的风险-利益分析，并讨论有关SRS后副作用的风险告知治疗获取知情同意。

我们的研究有局限性。虽然大多数临床细节是作为临床标准化表格的一部分前瞻性收集的，但许多缺失的数据点是回顾性确定的。我们没有关于听力结果或面神经功能的详细信息，而这些将提供更多关于长期毒性的细节。由于没有追踪水肿药物处方的中心数据库，接受外院医生皮质类固醇治疗的患者可能没有被获取到，尽管我们认为这种情况并不常见。我们无法在SRS治疗过程中对单个肿瘤细胞或体素建立剂量率模型;没有已知的生物或物理模型可以在微观尺度上计算这些量。由于这一局限性，我们应用已知的、可重复的物理变量(即校准剂量率)和计算的BED(用于计算治疗时间)来研究这些放射生物学变量对SRS治疗的影响。最后，该分析未能考虑到非计划的休息或头盔/准直器变化，尽管使用老式放射外科设备(伽玛刀4C)治疗的患者与使用Perfexion治疗的患者没有不同的结果。我们的发现需要其他机构的独立数据集来验证。

结论:

放射外科剂量率和BED与肿瘤控制或放射影像学/症状性水肿无关。挽救性SRS和较大的肿瘤与较高的局部控制失效（LF）相关，而囊性肿瘤与较的低局部控制失效（LF）相关。对于较大（体积>4cm3）肿瘤的患者，应适当告知其潜在的副作用以及在治疗后出现症状时，寻求随访治疗。