文献综述 | 天疱疮和大疱性类天疱疮最新进展（上）
我们将为大家提供三期连载内容，本文为第一期
多年来，《研究性皮肤病学杂志》(JID)一直从多方面引导我们了解自身免疫性大疱性皮肤病、天疱疮和大疱性类天疱疮。本综述的目的是通过讨论2015年至2019年发表在JID上的相关文章来强调和总结这些进展。
天疱疮：临床总结、流行病学、并发症和HLA相关
天疱疮是由两种主要的自身抗体介导的疾病，寻常型天疱疮(PV)和落叶型天疱疮(PF)。天疱疮虽好发于成人，但所有年龄患者均可发病。PV的特征为容易破裂的松弛水疱，口腔和皮肤处糜烂。PF水疱仅见于皮肤处，且在形成后迅速破裂，大部分留下鳞状结痂皮损。PV的组织学研究表明，水疱是由于基底层以上表皮层的细胞-细胞粘附丧失所致，而在PF中，细胞粘附的丧失发生在颗粒层的浅活表皮层。PV和PF直接免疫荧光均显示角质形成细胞表面存在IgG。
天疱疮的发生率和患病率取决于所研究的人群。一项法国研究发现表明，天疱疮每年平均发病为1.85例/百万，诊断时患者平均年龄为59.4±18.7岁(Jelti等人，2019)。基于从医疗保险数据中检索的大量队列研究，发现德国PV患者的患病率为94.8 /百万人，PF患者的患病率为10.0 /百万人(Hubner等人， 2016)。
令人惊讶的是，德国关于恶性肿瘤的研究发现PV与血液学和非血液学癌症（如口咽、胃肠和结肠）有关，而PF患者与血液恶性肿瘤无关，但与非黑色素瘤皮肤癌有关（Schulze等人，2015）。根据保险数据，本研究的局限性包括可能误诊（尤其是非皮肤科医生）；可能将部分副肿瘤性天疱疮患者纳入天疱疮；在天疱疮患者的受累部位检查中确定偏移（相对于非天疱疮）；以及免疫抑制疗法的混杂作用。但是，结果表明，未来以人群为基础的研究对于了解并发症至关重要。
早期数据证实某些白细胞抗原（HLA）与天疱疮以及天疱疮抗原肽呈递有关（Sinha等人，1988；Veldman等人，2004），近期一项中国研究发现HLA-DRB1*14：04和TAP2基因中rs7454108（涉及主要组织相容性复合物IHLA的细胞内蛋白表达）与汉族人群PV发展有关（高等人，2018）。
天疱疮：病理生理学、自身抗体和自身抗原
典型和开创性研究表明，几乎所有天疱疮患者均具有抗桥粒芯蛋白（Dsg）抗体，而抗Dsg抗体可引起典型的天疱疮（Amagai等人，1991；Stanley和Amagai等人，2006；Stanley等人，1986）。虽然在天疱疮患者中可能发现其他自身抗体反应，并可能加剧水疱，但它们的作用(以及它们各自的抗原)尚未得到很好的表征(Spindler等人，2018)。
在PF中，抗dsg1抗体导致表皮细胞黏附丧失，而在PV中，抗dsg3或抗dsg3与抗dsg1抗体一起导致表皮深层或粘膜上皮起疱(Stanley和 Amagai, 2006)(图1a和b)。致病性PV小鼠 中IgG与Dsg3的粘附界面结合，提示通过直接干扰dsg介导的粘附，可引起PV水疱（Tsunoda等人，2003）。PF抗体甚至可作为单价Fab抗体片段也可介导病原性，导致典型PF水疱（Rock等人，1990）。最后，PF抗Dsg1抗体可以直接抑制两种相互作用的粘附分子，特别是Dsg1:在粘附界面(即空间位阻导致粘附丧失)(Evangelista 等人， 2018)的桥粒糖蛋白 1，从而可能破坏角质形成细胞的粘附，并导致棘层松解。
图1，天疱疮的病理生理机制
小鼠和人类遗传学研究证实，桥粒芯蛋白功能丧失会导致天疱疮水疱。Dsg3或Dsg1基因缺陷的小鼠分别出现PV或PF水疱(Koch等，1997；Kugelmann等人，2019年)。最近，一例患者Dsg3和典型PV粘膜病变中出现纯合无义突变(Kim等人，2019年)。同样，具有纯合Dsg1突变的患者表现出PF样棘皮松解症，但也可能患有严重皮炎，多发性过敏症和代谢耗竭等综合症，这可能是由出生或早期存在的屏障缺陷引起（Samuelov等人，2013）。有趣的是，Dsg1杂合突变患者可能患有条纹掌跖角化病，这可能是由于机械应力引起的高摩擦区域的粘附力减弱所致（Hunt等人，2001；Lovgren等人，2017）。先前的研究表明，天疱疮抗体通过空间位阻使桥粒核心糖蛋白功能失活，引起天疱疮水疱，桥粒芯糖蛋白基因失活也是如此。
然而，在一些关于天疱疮水疱的研究中，有人认为，导致Dsg粘附丧失的抗Dsg抗体的空间位阻本身并不足以使角质形成细胞粘附丧失，但病理学上需要额外的细胞内信号(Spindler等人，2018；Vielmuth等人，2015)。其他研究表明，Dsg分子粘附位阻和细胞内信号传导可能与患者的水疱形成有关，两个重要观察结果证实：（i）尽管与自身抗体结合，信号转导仍可抑制粘附的丧失（Berkowitz等人，2006；Vielmuth等人，2015），且（ii）抗dsg自身抗体结合后，Dsg的聚集和内吞作用，至少在一定程度上需要信号转导，并导致桥粒超微结构改变，其大小和数量减少，更容易分裂（Sokol 等人，2015；Stahley等人，2016）。
我们认为，天疱疮中抗Dsg抗体可通过粘附位点的空间位阻直接使Dsg粘附力失活而引起水疱，但是细胞内信号传导（可能在最初失去粘附力后）可能导致水疱增多（图1c）。
天疱疮临床研究和治疗机制
经验证的临床疾病评分已成为评估天疱疮患者疾病活性和治疗反应的标准方法（Hebert等人，2019）。开创性研究已证实利妥昔单抗抗CD20抗体可有效治疗PV和PF（Joly等人，2007），现在被认为是多种疾病的一线疗法（Harman等人，2017；Joly等人，2017）。针对B细胞而非长寿浆细胞的抗CD20抗体疗法的有效性表明，天疱疮抗体由短寿成浆细胞产生，需要记忆B细胞不断更新（Colliou等人，2013）。当IgG B细胞耗竭时，自身抗体滴度下降或消失。
原文来自：Journal of Investigative Dermatology