zenocutuzumab治疗晚期胰腺癌和NRG1融合实体肿瘤的效果和安全性

　　NRG1基因融合是一种罕见但是强有力的癌症驱动因素，常常出现在胰腺癌、胰腺癌其他实体瘤中。大部分的胰腺癌为胰腺导管腺癌，据估计，NRG1在胰腺导管腺癌中的发生率约为0.5%-1.5%。它与HER3结合，导致HER2/HER3异质化和致癌转化。

　　HER3 属于人表皮生长因子受体 (HER) 家族。作为 HER 家族的独特成员，HER3 缺乏内在的酪氨酸激酶活性，它经常与癌细胞中的其他受体酪氨酸激酶 (RTK) 共表达并形成异二聚体，以激活致癌信号。已经在多种人类癌症中观察到 HER3 的过度表达，并且与实体瘤患者的生存期较差有关。 zenocutuzumab 是一款新型的双特异性抗体药物，可以强力结合HER2和HER3受体，从而阻断HER3和其配体NRG1的相互作用。

　　入选患者（pts）患有晚期NRG1+胰腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体瘤，之前接受过标准治疗，年龄≥18岁，ECOG体能状态≤1，有足够的器官功能，有可预见疾病（RECIST v1.1）。zenocutuzumab剂量：每2周静脉注射750毫克，直到病情有进展或出现不可接受的毒性。临床主要终点：研究者评估客观反应率（ORR）。次要终点：由放射学家的审查ORR、反应持续时间（DOR）和药物安全性。检测手段：每8周进行一次肿瘤成像。

　　51名患有NRG1+的癌症患者已经接受了zenocutuzumab治疗，其中37人参加了eNRGy研究，14人参加了EAP研究。截至2021年1月12日，27/51例患者正在接受治疗（8/13例胰腺癌，10/25例NSCLC，9/13例其他实体肿瘤）。

　　在这51名患者中，有10名胰腺癌患者，18名NSCLC患者和5名其他实体瘤患者，都有可预见疾病。10名胰腺癌患者中，中位年龄为49岁，50%为男性，所有患者都有转移性病变且为KRAS野生型。KRAS基因可以是没有发生突变的正常状态（称为野生型，占60%左右）或发生突变的异常状态（突变型，占40%左右）。

　　经研究者评估胰腺癌患者ORR为40%（4/10），7/10的患者出现了肿瘤消退，疾病控制率为90%。9/9（100%）患者的CA 19-9肿瘤标志物下降大于50%。在NRG1+人群中，33例患者中有25例观察到肿瘤消退，33例患者中有9例观察到ORR 27%，包括之前接受过阿法替尼的患者。zenocutuzumab的耐受性良好，没有患者因毒性而减少剂量。在所有队列中，就不良事件而言，≤5%的患者报告了3级事件，没有心脏毒性和严重的胃肠道或皮肤毒性事件。

　　在转移性KRAS野生型NRG1+胰腺癌患者中，zenocutuzumab诱导了主要放射性肿瘤消退和生物标志物反应，且引发的毒性最小。zenocutuzumab是NRG1+癌症患者的一种新型靶向治疗策略。