【连载四】第二章 氢分子对疾病的治疗
第二章 氢分子对疾病的治疗
近年来氢气作为一种新型的具有治疗作用的气体，得到了医学领域越来越广泛的关注。但目前大多数研究还停留在动物模型实验研究阶段，临床病例研究少之又少。笔者团队经过近4年的临床试验观察，对氢分子治疗恶性肿瘤的安全性和有效性进行了初步的临床探索，同时又对国内外氢临床研究文献进行了收集和整理；两者汇集成文，希望能引起广大医学爱好者对氢气医学的兴趣，积极开展临床研究，共同推动氢医学的快速发展。
第一节 恶性肿瘤
目前，恶性肿瘤已经成为全球主要的疾病死亡原因，我国发病率仍在上升。在过去的半个世纪中，肿瘤的基础和临床研究取得了重大进展，某些肿瘤的发病率和死亡率都有所下降。这在很大程度上归功于一级预防（例如戒烟）和早期肿瘤筛查，而不是任何特效药物[39]。放射疗法、化学疗法以及包括手术在内的治疗方法都可能是一把双刃剑，因为这些治疗可能增加血液中的肿瘤细胞，并促进肿瘤进展和向远处转移[40, 41]。基于分子检测的精准治疗策略在大多数肿瘤患者中并未显示出益处，目前只能惠及3%~13％的患者[42, 43]。2015年，美国斯隆·凯特琳纪念癌症中心发文证明，靶向药物在清除敏感肿瘤的同时，还可诱导高蛋白质组分泌，从而导致药物不敏感的肿瘤细胞转移加速[44]。因此，开发新的安全治疗方法变得十分迫切。
在确定恶性肿瘤的治疗方案之前，需要先对肿瘤的严重程度和受累范围进行评估。早期恶性肿瘤的治疗通常采用手术、放疗和化疗等手段，根治的可能性比较高；晚期恶性肿瘤，尤其是药物难治性肿瘤的治疗以延缓肿瘤复发和改善生活质量为主要目的。对于难治性肿瘤，目前没有一个明确的定义。一般来说，经多线治疗仍进展的恶性肿瘤、无标准治疗方案的罕见恶性肿瘤、合并多种伴随疾病的恶性肿瘤、具有脑转移以及身体一般状态恶化的肿瘤，都可以归类为难治性肿瘤。面对这类难治性肿瘤，可选择的临床治疗方案极少。
肿瘤的治疗效果经常通过下面几种方式进行评估。
①实体瘤反应评估标准。该评估标准针对肉眼可见的肿瘤，将肿瘤治疗反应分为以下四种：
肿瘤完全萎缩：所有目标病灶消失，所有原病理性淋巴结的短径必须小于1厘米；
肿瘤部分萎缩：所有目标病灶半径的总和至少减小30%；
病情进展：所有目标病灶半径的总和至少增加20%或出现新的病灶；
病情稳定：位于肿瘤部分萎缩和病情进展之间。
肿瘤的客观缓解率的计算方法为
肿瘤的客观缓解率=（完全萎缩+部分萎缩）/肿瘤总数
疾病控制率的计算方法为
疾病控制率=（完全萎缩+部分萎缩+病情稳定）/肿瘤总数
②体力状况评分。评分方法有两种（表1）：Karnofsky评分和Performance Status评分。健康状况越好，越能忍受治疗给身体带来的副作用，因而也就有可能接受彻底的治疗。反之则许多有效的抗肿瘤治疗就无法实施。
表1 两种体力状况评分方法
③肿瘤标志物检测。肿瘤标志物是由肿瘤细胞本身合成释放或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的一类物质，可用于肿瘤的早期诊断、疗效评价及预测预后等。临床常用的肿瘤标志物与肿瘤类型存在一定的相关性，如甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）与肝癌和胆囊癌相关，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和糖链抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9与肺癌和胆囊癌相关等。
④肿瘤控制时间。用肿瘤无进展生存期（progression-free survival，PFS）表示，指的是肿瘤患者从接受治疗开始，至观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的这段时间。
⑤患者生存时间。用患者整体生存期（overall survival，OS）表示，通常指的是肿瘤患者从确诊开始，到发生因为任何原因的死亡之间的这段时间。
（一）肿瘤的“真实世界”研究
在“真实世界”研究被提出来之前，经典的随机对照试验一直是科学研究的主流。随机对照试验是将研究对象随机分组，对不同组实施不同的干预，以对照不同的效果。而“真实世界”研究中患者纷繁复杂，病情“不拘一格”，这就是对现实生活中存在的患者，尤其是对经典治疗失败的患者进行可能有效的处理，再进行调查，可以不设置对照组。两种方法各有所长，前者可以精准地选择疗法的适应证，而后者告诉我们现实生活中到底有多少患者从该方法中获益[45]。氢分子疗法是否适用于肿瘤患者？有多高的效率？笔者团队带着这些疑问进行了肿瘤的“真实世界”研究[46]。
氢气吸入治疗
2019年，笔者团队报道了82名接受吸氢治疗的进展期肿瘤患者的随访调查结果[47]。该调查包括14名从2014年3月开始居家吸氢的患者和68名自2018年5月开始在研究者指定地点吸氢的患者。随访时间为3~46个月，中位随访时间为6个月。随访患者肿瘤类型：肺癌19人、肝癌11人、妇科恶性肿瘤16人、胰腺癌10人、乳腺癌6人、胃肠道肿瘤6人、泌尿系肿瘤6人、其他8人。其中53名患者遵医嘱定期化疗、服用靶向或免疫治疗药物，29人未服用任何药物（单纯吸氢治疗）。所有调查对象全部为Ⅲ、Ⅳ期患者，其中Ⅲ期21人，占25.6%，Ⅳ期61人，占74.4%。治疗均使用大流量氢氧气雾化机（气体流量为每分钟3升，含66.7%的氢气和33.3％的氧气），每天吸氢3个小时以上，持续3个月。
疗效观察：
（1）生活质量和体能变化。对服用治疗药物后出现各种不适的30例吸氢患者进行“生活质量量表”评分，发现：吸氢2周后，患者的气促和食欲有改善，躯体功能、角色功能、情绪功能、疲劳、恶心呕吐、失眠显著改善。吸氢4周后，认知功能、疼痛、食欲、便秘和腹泻显著改善。
（2）肿瘤标志物变化。在吸氢治疗之前共有58例患者的肿瘤标志物升高，吸氢3个月后：①36％的患者肿瘤标志物降低，16％的患者无变化，48％的患者肿瘤标志物升高；②与治疗前标志物水平相比，单纯吸氢和联合药物治疗患者的肿瘤标志物表达分别降低22％和42％，提示两种治疗方法具有协同作用而非相互拮抗；③肺癌患者的肿瘤标志物下降最明显（75％），而胰腺癌和肝癌患者的肿瘤标志物则未见下降。治疗前肿瘤标志物正常者，吸氢后均未见标志物升高。
（3）肿瘤对治疗的反应。参与观察的82名患者中，有80人在入组前患有肿瘤，另2例患者只有肿瘤标志物升高。80例带瘤生存者，吸氢3个月后呈完全缓解者1例（1.3%）、15例部分缓解（18.8%）、30例病情稳定（37.5%）、34例病情进展（42.5%），疾病控制率达57.5%。患者病情缓解出现的时间为21~80天，中位时间为55天。
不良反应：在单纯吸氢的患者中，均未发现血液常规指标明显变化，其中1例出现胃部不适和发冷，1例出现头晕（数天后自发消失）。在联合治疗的患者中，1例出现头痛（在数天内自发消失），1例出现鼻出血（少量出血并逐渐消退），1例出现鼻腔干燥（停吸数小时缓解）。
氢气使用简单，成本低且不良反应少，这对于以患者为中心开展家庭式康复是个天然优势。氢气对恶性肿瘤的控制作用不仅与肿瘤类型有关，而且与治疗途径和时间有关。对于病情危重的进展期肿瘤患者，氢气作用强度和作用时间不足，均会影响疗效。虽然也可以通过饮用富氢水和输注富氢盐水来治疗，但患者的饮水量和注射水量会受病情限制，所以高流量氢气吸入可能是最简单有效的氢传送方法。1975年，就曾有研究表明，在8个大气压下小鼠吸入97.5％浓度的氢气和2.5%的氧气成功抑制了皮肤鳞状上皮癌的生长[48]。高浓度氢可以在组织和细胞间快速、无障碍扩散，但由于氢气在体内无法长时间滞留，所以对每天总体吸氢时间有较高的要求。本研究中患者的吸氢时间每天超过3小时，有些患者甚至达到8小时，因此长时间保持氢气在高浓度可能是导致肿瘤标志物下降的原因，这也是高流量氢吸入疗法会使肿瘤标志物降低的首次报道。日本医科大学曾报道吸入2％浓度的氢气可以预防小鼠脑缺血再灌注损伤[5]，以后的大多数研究人员只使用1%~4％浓度的氢作为研究治疗的金标准，高压或高浓度氢的治疗报告很少。本研究针对肿瘤患者选择了高流量氢气吸入进行观察，得到了很好的临床效果，但1%~4％浓度的氢气是否会对肿瘤患者产生帮助作用，还有待进一步的临床试验研究。
END