脑脊液中检测到EB病毒DNA，意义何在？

作者 / 范思远 关鸿志

目前，脑脊液宏基因组二代测序（mNGS）技术已经应用于神经感染性疾病的病原学诊断，检测结果中时常能够看到EB病毒的“身影”。这里，我们探讨一下病毒核酸检测，包括PCR与mNGS在脑脊液中检测到EBV的临床意义。概括而言大致有以下4种情况：

1.因嗜神经性而直接致病

EBV感染可以导致单核细胞增多症、慢性活动性EBV感染等系统性感染。EBV同时具有一定的嗜神经性或者神经侵袭性，EB病毒本身可以直接导致脑炎、小脑炎、脊髓炎、脊髓神经根炎等

。

病例一：男性，20岁，右下肢无力，行走不稳，头晕1月，右上肢动作笨拙、言语不利2周。CSF细胞学：淋巴细胞性炎症；脑脊液EB病毒PCR：2500 copy/ml (正常参考值<500)，其他病原学与自免脑炎抗体检测阴性。抗病毒联合糖皮质激素治疗后好转。考虑为EBV脑炎小脑可能性大（EBV直接致病）

2.潜伏感染或者非致病的共感染

EBV感染是人类最常见的病毒感染，人类中约95%存在无症状EBV感染

。EBV感染人体后病毒核酸可以整合到B细胞的染色体中，从而持续存在于个体的B细胞中

。脑脊液中检测到低拷贝数EBV，也可能来自潜伏感染的淋巴细胞

。

2005年的一项研究发现（表1）：16例患者中，EBV核酸可与肺炎链球菌、隐球菌、结核分枝杆菌、单纯疱疹病毒1型、水痘-带状疱疹病毒等致病病原体在脑脊液中同时检出；这些共感染患者中，其EBV核酸可达数万copy/ml，但其是否参与致病，是否具有临床意义，尚难以确定。

表1. 16例患者EBV共感染情况

。

注：CNSL：中枢神经系统淋巴瘤，PML：进行性多灶性白质脑病，PRM：多发性神经根脊髓病，Enceph：脑炎。

3.感染相关自身免疫性疾病

EBV感染后，通过激活B淋巴细胞等机制，可继发自身免疫反应，例如引起吉兰-巴雷综合征

。2002年的一项研究发现，吉兰-巴雷综合征患者中27%存在EBV感染

。王佳伟教授团队也报道过EBV相关抗NMDAR脑炎等。

四、EBV相关淋巴细胞增殖性疾病

4.EBV相关淋巴细胞增殖性疾病

EBV是最重要的人类肿瘤病毒之一，每年全球约有20万例肿瘤病例与EBV感染相关

。实际上EBV的发现也与肿瘤有关：1964年EBV被从Burkitt淋巴瘤细胞中首次发现，EBV感染还能够导致其他类型淋巴瘤、鼻咽癌等肿瘤。

2007年的一项研究发现：HIV感染患者中，合并淋巴瘤时脑脊液中EBV出现率超过20%

。对于AIDS患者的颅内占位性病变，如果脑脊液EBV阳性，则需高度怀疑原发CNS淋巴瘤。慢性活动性EBV感染导致的淋巴瘤样肉芽肿或者淋巴瘤也并不罕见。

病例二：患者女性，67岁，因”进行性四肢麻木无力伴疼痛1年余。脑脊液135mmH2O，WBC 687×10^6/L，多核2%，Pro 9.25g/L，Cl 114mmol/L，Glu 4.8mmol/L；脑脊液EB病毒 PCR：5500 copy/ml (正常参考值<500)，脑脊液NGS：阴性。脑脊液细胞学如图（自然沉淀法，侯氏沉淀器，MGG染色）：淋巴细胞性炎症，个别淋巴细胞不典型。

该例MRI显示腰骶神经根明显增粗伴强化，脊髓神经根活检病理诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤。考虑可能为EBV相关淋巴瘤。

目前脑脊液EBV核酸检测的阳性参考标准是：PCR法>500 copy/ml, 或者mNGS ≥3个reads测序，这两种方法的一致性尚缺少比较研究。但即使是数倍于“正常值”的升高，也不能说明EBV就是个体的致病性病原体，都需要进一步排除淋巴细胞增殖性疾病与其他感染的可能性。

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