分化型甲状腺癌的诊断策略
分化型甲状腺癌的诊断策略
(一)分化型甲状腺癌的流行病学
乳头状和滤泡性甲癌最常见的特征是无症状性甲状腺结节或颈部包块。甲状腺结节是常见的，尸检发现，约50%甲状腺含有结节，其中3/4为多个结节。相反，通过临床触诊，孤立性结节三倍于多结节性甲状腺肿。据报道，儿童可触及甲状腺结节的几率为0. 22%~I.5%，且随年龄呈线性增加，一生中自发性结节以每年0.1%的速率出现。在欧美国家，4%~7%的成人临床上可触及结节。在甲状腺结节中，甲癌的发病率随地区、年龄和性别而变化。虽然甲状腺结节女性较男性高4倍，而甲癌女性较男性高两倍。男性孤立性结节较女性者更可能是恶性。手术证实为孤立结节者，70%~ 80%为良性腺瘤，10%~30%为恶性。据Samson报道，在欧美隐匿性甲癌(＜5mm)的发病率是所有尸检成人的5. 7%。在死于其他病因的病人中隐匿性甲癌发病率高，表明在这些病人中它是一个良性事件，其临床意义值得进一步研究。
(二)甲状腺癌的临床表现
甲状腺结节是非特异性的，可以由各种病理过程引起，如腺瘤、癌、囊肿，以及由周期性增生和退化变化过程所引起的甲状腺小结节。当有颈部照射史、声带局部麻痹的发声改变、颈交感神经麻痹的Homer综合征(患者眼睑下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、面部无汗等)、食道压迫的吞咽困难以及有上腔静脉综合征时，则增强了恶性的可能性。结节迅速生长，特别是伴有局部触痛，常常是由于出血进入良性病变引起。然而，出血亦可能出现于恶性病变，特别是在直径大于2.5cm的结节中。若甲状腺结节固定，以及存在颈部淋巴结肿大，则是浸袭性疾病征象。若经几个月甲状腺激素抑制之后结节不减小(或实际上体积增大)，以及非甲状腺肿地区40岁以下男性的多结节性甲状腺肿而又无甲状腺炎历史者，则恶性可能增加。
恶性发病率低的结节包括如下情况：结节累及整叶，可能是亚甲炎所致；结节大而软，边缘光滑，以及伴有甲亢的结节最可能为良性；无颈部照射史者，多结节性甲状腺肿的恶性危险较孤立性结节低，大约为10%; 有儿童期颈部照射史者，危险性明显增高，大约为18%~30%。然而应该指出，几述情况都是非特异性的，因此，许多诊断试验有着重要的临床价值。
(三)甲状腺癌的影像学检查
1.甲状腺扫描
甲状腺扫描最常用的放别性药物有99mTc、131I和123I，均能被正常甲状腺摄取，但只有同位素碘能被有机化，分辨率最好。辐射吸收剂以99mTc最低，然而其浓聚不反映甲状腺滤泡细胞的有机化功能。某些DTC可能摄取碘(和99mTc)，但不能将其有机化，在扫描时可能出现99mTc显影而131I不显影的矛盾情况(因131I显像系在服药后24小时进行，末有机化的131I已从甲状腺中排出)。当发现甲状腺结节且直径>lcm时，应检测血清TSH水平，如果血清TSH水平低下，应对结节进行核素扫描以确定结节为高功能性(比周围正常甲状腺组织摄取率高)、等功能性(周围组织甲状腺摄取率相同)或无功能性 (比周围甲状腺组织摄取率低) 结节。高功能结节恶变率很低，因此可不必对此类结节进行细胞学评估。如果血清TSH水平较高，即使在参考值的最高限也应对结节进行评估，因为这种结节的恶变率较高。
31I-SPECT/CT融合显像能更好的对放射性摄取增高灶进行精确定位和定性，是鉴别诊断DTC患者转移灶的一种较好检查方法，在临床应用中尤其在分化型甲癌有转移灶患者的随访中有重要价值。
2.超声检查
B超对甲状腺疾病的诊断有重要意义。甲状腺结节的各种超声特征常常能提示恶变的可能：如超声显示与正常甲状腺组织相比结节有低回声、结节内血供丰富、不规则的边缘侵犯、结节出现微小钙化、晕圈缺如或结节高度超过宽度（纵横比＞1）等。超声提示可疑的颈淋巴结浸润往往也是恶性结节的特异性改变。
常见的甲状腺乳头状癌和滤泡状癌的超声改变两者不同。乳头状甲状腺癌通常为实性的低回声改变，伴有不规则的边缘浸润和结节内血供丰富，微小钙化对乳头状癌特异性较强。相反，滤泡状癌多为等回声或高回声改变并有较厚的不规则晕圈，但是没有微小钙化。某些超声改变则高度提示结节为良性，如一个纯囊性结节极少出现恶性变;含多个小囊泡的海绵状改变恶变率仅1%左右。
超声检查提示异常淋巴结转移灶的影像包括：结构改变(皮髓质分界不清和脂肪门缺乏等)、横径与纵径比值改变(圆形而不是椭圆形)、存在高回声区(表明是胶质或微钙化)、囊性改变以及淋巴结周围血管丰富等。此外，淋巴结的位置也有助于判断是否有淋巴转移，恶变的淋巴结多位于III、IV、VI区，II区不常见。甲状腺的淋巴引流共分为6个区，其分区如图所示。由于超声检查检测甲状腺结节和淋巴结转移灶有较高的敏感性，又有一定的特征性表现，且方便易行，临床上几乎成为甲状腺结节首选和必选的检查。
当前国际学术交流多采用美国耳鼻喉头颈外利一学会的淋巴结分区法。分法如下:VI区包括甲状腺及附近的淋巴结:上界为舌骨下缘，下界为胸骨上缘，两侧边界为颈总动脉鞘。II、III和IV区淋巴结沿着颈静脉两侧排列。前面之间到VI区，后面边界到胸锁乳突肌。III区上到舌骨水平，内到颈动脉鞘水平，上接II区，下接IV区。1区淋巴结包括颈下及下颌下区的淋巴结群，位置在舌骨下，下颌下腺后缘前方。V区位于颈后三角区，外侧到胸锁乳突肌外缘。I、II、V区细分的亚区如图所示。很多作者认为位于无名动脉水平的上纵隔区气管前的淋巴、气管旁淋巴也应包括在内，也就是通常认为的VII区。
超声检查结果可以帮助确定是否施行细针穿刺(FNA)活检。对于<1 cm的结节，一般不作FNA检查，除非超声检查结节有特征性表现、伴有颈淋巴结异常或患者有恶变的高危因素存在。对于初次FNA活检未能确诊的结节应在超声引导下进行再次穿刺。
2.18FDG-PET全身显像
最初将18FDG-PET全身显像应用于Tg阳性(>10ng/ml)，而131I-WBS阴性的甲状腺癌的病灶定位。2009年版ATA指南推荐的适应证还包括:
(1)低分化甲癌高危组患者和浸袭性Hurth1e细胞癌的初步分期，尤其是那些有疾病存在的影像学证据或血清Tg水平升高的患者;
(2)预测哪些有远处转移的患者发生疾病进展迅速和肿瘤死亡的风险最大;
(3)评估系统或局部治疗转移性或局部侵犯性肿瘤的效果。
随着18FDG-PET的普及,在18FDG-PET在 DTC患者的应用价值逐渐被认识。有研究发现: 18FDG-PET显像显示18FDG摄取量增加的患者很少对131碘治疗有反应，且与18FDG阴性的患者相比3年生存率较低。另一研究发现18FDG-PET阳性的转移灶患者，131碘治疗无效。一项对400名接受过18FDG-PET伴远处转移DTC患者的临床治疗进行回顾性研究发现：尽管单因素分析显示年龄、肿瘤分期、组织学、Tg水平、RAI摄取以及PET结果与生存率有关，但是只有年龄和PET结果是生存率的强有力预测因子，且该研究还发现不摄取18FDG的肿瘤在平均8年的随访中较可摄取18FDG的肿瘤患者的预后明显要好。
(四)甲状腺癌的病理学检查
甲状腺肿瘤的病理学检查常用的方法有：术前细针穿刺活检(FNA)、术中冰冻快速切片组织学检查、手术切除标本的常规切片组织学检查，有时电镜检查和组织化学染色也是必要的。近几年来已深人到分子病理学水平，细胞内DNA测定被用于鉴别甲状腺良性和恶性病变。
1.术前细针穿刺活检(FNA)
是一种安全、痛苦小、快速、并发症少、诊断符合率较高的诊断方法。一般认为FNA应由经过专门训练的病理学者施行。操作要点有：按结节大小选用穿刺针头(14~24号)；穿入结节后在I~2mm范围内反复刺入抽吸3~4次;结节小于1cm时尽量在其中心部抽取材料，必要时在B超引导下施行穿刺；强调在结节上多部位抽吸取材。从多组研究看，FNA的诊断符合率在90%左右，假阳性和假阴性率分别约5%，而假阴性的发生率在很大程度上取决于操作，首先是取材是否得当，因此，这种检查要求操作者具备相当高的经验。
2.快速冰冻切片
对术前诊断不太明确的甲状腺结节，术中应行快速冰冻切片检查。冰冻切片具有快速、准确性较高的特点。其意义不只是对疾病做出诊断，重要的是能够根据病理学结果决定手术方式。但冰冻切片的质量不如常规石蜡切片那样理想，有一定的假阴性和假阳性率。因此，作过冰冻切片后，要常规作石蜡切片。
3.细胞内DNA含量测定
DNA水平被看作细胞分裂状况的一个指数，可以说明肿瘤细胞恶性程度，除用以作鉴别诊断外，也可用作评估预后的一个指标。但也有人提出，以DNA检测鉴别肿瘤的良、恶性是困难的。测定细胞内DNA时应用正常对照细胞的DNA水平(平均值为双倍体，DNA含量为2C)与受测细胞中DNA水平比较。现在所用的方法有:①玻片细胞光测法:切除标本切片或穿刺活检标本涂片用荧光技术测定胞核中DNA含量；②流动细胞光测法:切除标本或穿刺活检标本制成细胞悬液，经一细管作光测，结果用90%受测细胞中DNA含量与同法测得的2C值间的比值表达，或用受测细胞中DNA水平相当于2.5 C的细胞数表达。
(五)甲状腺球蛋白(Tg)测定
许多甲状腺疾病(甲状腺功能亢进症、亚急性甲状腺炎、甲状腺腺瘤和地方性甲状腺肿等)均可有血清Tg值升高。DTC(乳头状和滤泡性癌)及其转移癌患者血清Tg值也升高。故测定血清Tg是辅助诊断DTC的指标之一，但并无特异性。相比而言，测定Tg更多的是作为治疗(手术或131I治疗)后监测和随访的一种重要手段。当甲状腺已全部去除(手术或131I治疗)，若TSH抑制状态下， Tg > 1ug/ L;停用甲状腺激素4周后测定血清Tg，若在TgAb阴性的情况下，Tg>5ug/L时应高度怀疑存在功能性甲状腺组织或DTC复发与转移。甲状腺髓样癌，末分化癌和其他恶性肿瘤时，血清Tg水平没有明显变化，在这些恶性肿瘤病人中，测定Tg的价值不大。
(六)甲状腺激素抑制实验
对功能性甲状腺结节和已抽吸的囊肿进行甲状腺激素抑制，其理论根据是估计结节组织对TSH的依赖性。许多良性肿瘤含有TSH受体，这种受体部分地调节其生长;但大多数甲癌没有TSH受体，即对TSH无依赖性能被甲状腺激素抑制的大多数甲状腺结节是良性的，表现为结节消散或部分消散，从而可避免手术。然而，多数学者发现，结节抑制不能作为常规，因多数结节，除了已抽吸的囊肿以外，其后并无缩小;况且，结节缩小亦不能保证为良性，因有时甲癌由于周围正常组织的皱缩也表现为部分消散。目前，一些临床医师推荐对不含恶性细胞的已抽吸的囊肿和非毒性热结节进行试验性抑制，一般甲状腺素200~300ug/天以完全抑制TSH。有两组报道，对甲状腺激素抑制无反应的孤立性结节，20%和40%手术发现为恶性肿瘤。判断抑制反应的最好方法是超声测定病变的直径。
（七）其他检查
201Tl扫描已用于鉴别原发性甲癌和良性腺瘤。这种示踪剂的摄取和洗脱主要依赖于局部血流良性腺瘤和分化好的甲癌99mTC扫描均表现为冷结节，根据201Tl从甲癌中比较迅速的洗脱(但不是根据其摄取程度)而可以将其鉴别。201Tl亦用于诊断不浓聚131I的甲癌转移灶，特别是手术后血清Tg增高131I扫描阴性的病人。
99mTc-MIBI显像在分化型甲状腺癌(尤其是Tg阳性131I-WBS阴性患者)是一种有效的补充手段，对髓样癌和未分化的检测也有一定的价值。99mTc-MIBI显像的原理与201Tl显像原理类似，但99mTc-MIBI显像剂易获得，价格便宜，易于临床应用。