【综述】立体定向放射外科治疗垂体癌
《Acta Neurochir Suppl》2021年刊载[128:43-49.] 美国The University of Texas MD Anderson Cancer Center的Gautam U Mehta, 和Ian E McCutcheon撰写的综述《立体定向放射外科治疗垂体癌。Stereotactic Radiosurgery for Pituitary Carcinoma》（doi: 10.1007/978-3-030-69217-9_5.）。
垂体癌(PC)是一种罕见的肿瘤，仅占垂体肿瘤的0.2%，其定义为存在非连续转移性病变（noncontiguous metastatic disease）。它的管理需要多模式的方法，包括手术，照射和药物治疗。立体定向放射外科(SRS)通过伽玛刀或射波刀可能被认为对这种情况是可能有用的。它主要用于局部转移和症状性病变，但也可以有效控制原发部位充分手术切除病变后的进袭性肿瘤生长。鉴于垂体癌（PC）的罕见性和其组织病理学类型、局部扩展和转移位置的异质性，迄今为止尚未汇编（compile）大型临床系列。虽然在这种情况下，SRS肯定不能达到治愈，也不能预防疾病进展，但将这种治疗方案纳入多模式管理策略，并由临床医生根据个案具体情况酌情明智地应用（apply it judiciously at the treating clinician's discretion on a case-by-case basis. ），是相当合理的。
简介
虽然大多数垂体腺瘤(PA)是良性且生长缓慢的病变，但它们经常表现为具有一定侵袭性（invasive）的生长。此外，这些肿瘤的某些组织学亚型(如稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤、静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和Crooke细胞腺瘤)更具侵袭性倾向，且难以获得持续缓解。然而，尽管有频繁的局部侵袭或临床进袭性行为，只有0.2%的PA最终发生转移。存在非连续的转移(但没有特定的组织学特征)确定为垂体癌(PC)。
垂体癌的一般特征
垂体癌（PC）常显示获得TP53突变，Ki-67蛋白的MIB-1免疫标记显著增加。然而，在某些情况下，MIB-1指数较低，与良性PA的期望值(即<3%)重叠。只有一半的垂体腺瘤是分泌激素的，而近90%的垂体癌（PC）可检测到激素的产生，其中大多数分泌泌乳素或促肾上腺皮质激素(ACTH)。
虽然从诊断为垂体腺瘤（PA）到发展出现转移性疾病通常有一个(平均6.5年)典型的延迟，但一旦出现非连续播散，这种肿瘤就会迅速进展。第一次转移诊断后1年患者的总生存率仅为33%。虽然PA(泌乳素瘤除外)的最初治疗通常是显微外科手术切除肿瘤，但垂体癌（PC）需要多模式治疗策略，包括手术、照射和药物治疗。然而，由于这些肿瘤的罕见性，治疗结果和具体的管理模式，尚未完全确定如分割放射治疗(FRT)、立体定向放射外科(SRS)、化疗或其联合治疗。
垂体腺瘤的放射治疗和立体定向放射外科治疗
自20世纪初以来，鞍区和鞍旁区域的照射已被用于治疗垂体腺瘤（PA），并成为其管理的一个重要辅助手段。如今，治疗方法可以采用传统的分割放射治疗(FRT)或立体定向放射外科(SRS)，这两种技术都日益成为多种垂体腺瘤（PA）的标准二线治疗选择，包括(导致库欣病的)分泌ACTH的肿瘤、(导致肢端肥大症或巨人症的)分泌生长激素的肿瘤、以及部分无功能垂体肿瘤。
多次分割放射治疗可降低颅神经毒性，特别是对邻近视觉器官的病变。相反，SRS允许高选择性和适形的单次大剂量治疗，从而缩短了分泌激素型PA的缓解时间。这种模式是基于对放射影像学定义的靶区进行精确的立体定位，并在治疗体积的边缘以剂量陡降的方式将会聚的射线束聚焦。最常见用于SRS治疗PA的技术设备是(瑞典斯德哥尔摩Elekta AB公司生产)Leksell伽玛刀，这是一个典型的基于框架的技术，以及射波刀(美国加州Sunnyvale的Accuray公司)，允许无框架治疗，从而促进了多次SRS和大分割立体定向放疗(SRT)的管理。通常，无功能垂体腺瘤（PA）的处方边缘剂量范围为12 - 20gy，但分泌激素的肿瘤的边缘剂量较大(18 - 25gy)，因为在这些患者中SRS治疗的目标包括控制病变生长和缓解内分泌。
放疗对垂体癌肿瘤发生的影响
许多最终发展为垂体癌（PC）的患者最初表现为局部侵袭性肿瘤和原发部位的多次复发。因为在这种情况下，分割放射治疗（FRT）通常是综合治疗的一部分，因此有人认为照射本身可能对垂体癌（PC）的肿瘤发生有影响。Lal等发现，在46例报道的此类肿瘤中，有45例(98%)在出现转移之前接受过鞍区/鞍旁照射。然而，必须避免“post hoc ergo propter hoc（它在那之后而来,故必然是从此而来）”这样的认识谬误；很明显，FRT更可能被推荐用于局部进袭性肿瘤。值得注意的是，其他作者没有发现上述关联。Mountcastle等人在早期的一项综述中指出，少于一半的垂体癌（PC）患者(18 / 38)以前接受过鞍区照射。在对监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库分析中发现7例PC，但只有1例在之前（beforehand）接受过FRT。
垂体癌的放射治疗
虽然常规的FRT在零散的垂体癌患者中已经应用了几十年，但鲜有相关数据的报道。例如，在一项临床病理研究的基础上，Pernicone 等提出了此类肿瘤中规模最大的系列之一，并简要指出，15名患者中有10例接受了转移性放疗，但他们既没有提供治疗细节也没有提供结果数据。鉴于垂体癌（PC）的罕见性和其异质性(特别是组织病理学类型、局部扩展和转移部位)，迄今为止尚未汇编大型临床系列。然而，对几个描述了应用FRT治疗转移性垂体肿瘤的病例报告及其治疗结果的分析，使我们对这些罕见肿瘤的放射生物学有了一定的了解。
联合治疗的效果
FRT没有通常被用来作为一个独立的治疗远处转移或进袭性局部扩展的垂体癌（PC）(表1),两份报告描述手术减瘤后的术后管理,导致一例病人局部控制3年另一例病人局部控制5年。另外，FRT也与，如顺铂、替莫唑胺(TMZ)和雷帕霉素的哺乳动物靶蛋白(the mammalian target of Rapamycin，mTOR)抑制剂依维莫司(everolimus)等全身抗癌药物同时应用。在1例患者，顺铂化疗联合脊柱照射带来肿瘤控制2年，并减少了根性疼痛。在另外两例采用依维莫司和FRT联合治疗的胸椎体和骨盆/骶骨转移的患者中，短期随访时间排除了对治疗效果的分析，但至少有1例患者症状改善。在两篇报道中，TMZ同步给予照射，提供了有效的中期肿瘤生长控制(1-1.5年)。值得注意的是，TMZ(一种穿透血脑屏障的烷基化剂)化疗可能带来垂体癌（PC）的最初反应，但这些肿瘤最终仍会进展。最后，1例患者除术后FRT局部照射野治疗延伸至眼眶外的肿瘤，同时接受大分割SRT (70 Gy / 10次割)同步TMZ治疗门腔静脉的淋巴结转移，控制了2.5年。总的来说，这些数据表明，虽然通常尚不清楚FRT单独治疗PC的结果，但至少在中期随访期间，其联合化疗可能有助于有效的局部肿瘤控制。重要的是，这种治疗通常具有良好的耐受性，并注意到最小的不良辐射影响。
表1先前报道接受分割放疗(FRT)垂体癌患者。
垂体癌立体定向放射外科
根据我们自己的经验，SRS最常用于治疗磁共振成像(MRI)确定的垂体癌（PC）灶性转移，较少用于鞍区/鞍旁肿瘤本身，因为之前的手术和接近视神经和视交叉使靶区病灶的放射影像学边缘更加模糊，限制了放射剂量学。此外，由于先前的FRT，邻近的关键神经血管结构对额外高剂量照射的耐受性可能显著降低。
表2先前报道接受立体定向放射手外科治疗的垂体癌患者。
我们只能确定两个关于转移性垂体肿瘤，即真正的PC，的SRS治疗的报告(表2)。在这两个病例中，肿瘤最初表现为泌乳素瘤。Phillips等人描述了一例原发部位肿瘤进袭性局部生长的患者，在疾病最初表现22个月后出现右侧颞部基于硬膜的转移。伽玛刀放射外科(GKS)针对鞍区/鞍旁病变导致其缩小，但未经治疗的颞部肿块继续增长。尽管采用TMZ进行挽救性化疗，患者在放疗后15个月死亡。Park等人报道垂体癌（PC）在最初表现和治疗7年后转移到第四脑室。肿瘤被次全切除，残余肿块接受GKS治疗(50%等剂量线，边缘剂量为16 Gy)，这带来其在3年的随访中得到控制。这些报告中描述的治疗结果证实了我们在类似病例中的经验(图1和图2)。
图1. 81岁女性，存在分泌泌乳素的垂体大腺瘤7年后出现硬脑膜转移。在最初诊断时接受多巴胺激动剂治疗，证实其对控制肿瘤生长无效；因此，通过经蝶入路切除病变的鞍内和鞍上部分。随后，患者接受两次左侧开颅手术切除复发肿瘤，并接受辅助分割放射治疗治疗左侧海绵窦残留肿块。第二次开颅手术后三个月，发现肿瘤转移。磁共振成像(MRI)显示在之前的影像学检查中未见的一结节状增强病变邻近左侧额基底硬脑膜(a，箭头)。当时,患者血清泌乳素水平是727 ng / mL, MRI显示残瘤纤维化以及在左侧鞍区和相邻的海绵窦上部的侵袭性肿瘤(b)。采用边缘剂量为20Gy，50%等剂量线照射的伽玛刀放射外科治疗良好控制了转移性肿瘤的增长。然而，7个月后，在患者死于肺炎前不久，出现多发性基于硬脑膜的转移。
图2:23岁女性，斜坡下方转移，8年后出现由分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的垂体大腺瘤引起的临床高皮质醇症，伴有鞍上伸展和侵袭右侧海绵窦。患者接受了(连续)经蝶窦肿瘤切除，开颅进一步肿瘤切除，残余病灶分割放疗(总剂量48.8 Gy)，第二次开颅，化疗，第一次使用卡培他滨和替莫唑胺，然后用卡铂和5-氟尿嘧啶治疗(肿瘤缩小，血浆ACTH水平降低，但未恢复正常)。由于斜坡转移(a)表现出对化疗的耐药性并持续增长，在首次发现后2年，对其进行了伽玛刀放射外科治疗，以边缘剂量为16 Gy，50%等剂量线进行照射(b;分别给出了24、16、8 Gy的等剂量线;可见相邻脑干的轻微受照射)。治疗后，病变表现出显著的容积减少和持续和持久的反应。4年后，患者存活，放射影响学稳定疾病和高皮质醇血症部分得到控制。
由于在出现转移扩散后使用SRS治疗PC的报道较少，因此分析在局部进袭性垂体肿瘤发生转移前这种治疗的的结果可能有助于了解这些病变的放射生物学特征。在放射治疗前，经蝶窦或经颅入路对肿瘤进行充分的手术减压可能是获得最佳结果的重要前提，因为这可以减少靶体积并减压邻近的神经血管结构，特别是前视觉通路。Ono等人描述了一例因分泌ACTH型垂体腺瘤引起复视的患者，该患者接受了经蝶窦切除术，随后因右侧海绵窦残留肿块接受(边缘剂量为25Gy的)GKS治疗。治疗后3个月复视消失，但8个月后，肿瘤向颞骨广泛再生长，导致后组颅神经麻痹。患者再次接受GKS治疗(边缘剂量为15Gy)，这再次导致症状的缓解。但3个月后，证实有右侧海绵窦肿瘤再次复发；因此，进行了第三次(边缘剂量为15Gy的)GKS，并在1个月内解决了目前的复视。不幸的是，9个月后，患者被诊断有多发性肝转移。我们已经部分报道过自己的实践中的一个非常类似的病例(图3)。
图3复发垂体癌的分割立体定向放射治疗(SRT)，导致局部肿瘤控制。一位37岁男性患者，因无功能垂体大腺瘤而出现复视，经蝶窦入路行病灶次全切除术，随后在另一家医院接受伽玛刀放射外科治疗残余肿块。肿瘤对治疗有反应，但3年后再次生长。术后4年再次行经蝶窦入路手术，1年内复发，需经右侧开颅再次切除。组织病理学显示，MIB-1指数为7.1%，每10个高倍镜视野中有3个核分裂相，6个月后在右侧海绵窦内及其附近进一步快速进展(a)。由于靠近视觉器官和之前的放射外科治疗，使用射波刀进行分割SRT治疗，总剂量45 Gy，25次照射,(b)。虽然右侧海绵窦病变最终缩小,发现照射野外的鞍区、左侧海绵窦肿瘤进展(c)。复发与脚间窝、颅后窝硬脑膜,小脑和C2水平的硬膜内髓外间隙起病的多发性转移相一致。患者再次接受开颅前视路减压，并开始服用替莫唑胺;然而，疗效有限。他死于缓慢但无情的疾病进展，肿瘤在神经轴内和全身广泛转移扩散。在首次诊断后，他存活了13年，在首次出现转移后存活了5年。
综上所述，在转移扩散前后，这些垂体癌（PC）患者接受SRS治疗的结果表明，这种治疗方式可能对控制非连续肿瘤和原发部位肿瘤的进袭性生长均有效。虽然立体定向照射肯定不能治愈，也不能防止疾病的远处的进展，但它可能对局部疾病和症状性病变的管理有用。此外，与一般的垂体腺瘤（PA）一样，这种治疗方式可能对特定的患者子集特别有效，但显然，它不能在没有更大的系列分析的情况下得到定义，而目前还无法得到。因此，需要在多机构的基础上进行进一步的研究，最好是前瞻性的研究，以澄清SRS的适应证、其疗效，以及垂体癌（PC）患者肿瘤反应的持久性。
结论
关于在垂体癌（PC）中应用SRS治疗的系统性研究较少。由于在报道的病例中肿瘤的组织学和部位、患者的功能状态、总疾病负荷担差异很大，无法得出有意义的临床结论。然而，偶尔报告的结果表明，这种方法可能在此类肿瘤患者的初始和挽救治疗（initial and salvage treatment）中发挥作用。虽然目前还没有使用SRS治疗PC的I-III级循证，但将这种治疗方案纳入多模式管理策略中，并在临床治疗医师根据具体情况酌情明智地应用是相当合理的。