Nature Immunology综述: 炎症、免疫和癌症的间充质细胞背景
背景：
间充质细胞（MCs）是中胚层来源的基质细胞，以提供器官的结构支持、合成和重塑细胞外基质(ECM)以及调节组织的发育、稳态和修复而众所周知。最近对成纤维细胞间充质细胞的生物学机制的详细了解表明，它们也显著参与免疫调节、干细胞维护和血管功能。现在越来越明显的是，这些功能一旦出现缺陷，就会推动一些复杂疾病的进展，如各种免疫病理、慢性炎症疾病、组织纤维化和癌症。
MCs在不同组织和器官的结构支持中扮演着重要的角色。现在已经很明显，无论是在稳态下，还是在炎症、纤维化和癌症等病理状态下，它们的激活受到干扰时，它们都具有额外的重要功能。值得注意的是，这里的激活是指MCs生物物理性质的改变，增殖、迁移和收缩能力的增强，以及炎症介质、生长因子、ECM成分和重塑酶的产生和分泌。最近来自单细胞转录分析的数据显示，在看似同质的MC亚型之间，在不同组织和疾病状态中发挥不同的功能，存在着前所未有的异质性。
简介：
2020年8月3日，来自希腊亚历山大弗莱明生物医学科学研究中心的Vasiliki Koliaraki教授和George Kollias课题组在Nature Immunology（IF: 20.479）杂志上发表题为“The mesenchymal context in inflammation, immunity and cancer”的综述[1]。本文中，作者简要概述了纤维母细胞间充质细胞在生理和疾病方面的相关作用，并重点介绍了它们在单细胞水平上的异质性以及它们在组织特异性和时空功能多样性方面的新证据。
主要结果：
间充质细胞的稳态作用。
驻留间充质细胞，包括不同的成纤维细胞亚群、间充质干细胞和血管周围细胞，具有重要的稳态功能。它们调节ECM来支持组织结构以及完整性，它们支持正常的血管功能，如血管收缩和血管通透性，在初级和二级淋巴器官和组织中调节免疫内稳态，形成环境维护的干细胞(造血的或上皮性)。它们具有自我更新和多潜能功能，而不同器官中不同的MCs具有器官特异性功能(例如滑液成纤维细胞具有润滑关节的功能)。
图1：间充质细胞的稳态作用。
免疫中的间充质细胞。
免疫反应的激活需要特殊的龛位，即免疫-间充质串扰发生的地方。MCs，特别是LepR 间充质干细胞、周细胞和骨系细胞，是骨髓造血干细胞龛的重要组成部分。它们通过可溶性生态位因子CXCL12、SCF和OPN调控HSCs的成熟。在胚胎发育过程中，血管周围的MCs通过LTi细胞来源的LTα1β2分化为淋巴组织组织者细胞，从而产生SLO原体。出生后，募集 B细胞和T细胞，诱导SLO分化和LTo分化为成熟间充质细胞群，包括MRCs、FDCs和TRCs。SLO-MC群通过与其他基质细胞相互作用来形成微环境，并通过细胞因子分泌和抗原递呈来调节免疫细胞反应。外周组织间充质-免疫相互作用导致免疫细胞中组织特异性特征。
图2：免疫中的间充质细胞。
间充质细胞在伤口愈合、炎症和纤维化中的作用。
在组织损伤、炎症或感染时，常驻间充质细胞群被激活。它们的αSMA表达，以及增殖和ECM成分和促炎介质的产生增加。在组织修复或炎症消退后，它们要么恢复到原来的状态，要么通过程序性细胞死亡或免疫介导的杀伤而死亡。在持续刺激、未解决的炎症和组织修复机制失效的情况下，它们可以被进一步激活，导致ECM的产生增加和纤维化。在某些情况下，一旦激活信号被移除，这个过程是可逆的。在所有条件下，不同的常驻亚群和刺激导致表型和功能上的异质性激活间充质细胞池。
图3：驻留间充质细胞在伤口愈合、炎症和纤维化中的作用。
间充质细胞在癌症中的作用。
不同的细胞群，包括固定成纤维细胞和周细胞，上皮细胞和内皮细胞，以及骨髓间充质基质细胞，可以被来自癌细胞或肿瘤微环境的多种刺激激活。它们的激活导致肿瘤相关成纤维细胞的产生，这些成纤维细胞表现出与细胞来源、瘤内位置、肿瘤部位和分期以及患者间的差异性相对应的表型和功能异质性。这些不同的亚群，通过产生各种效应分子和细胞间接触，调节细胞外基质、免疫浸润和活化、癌细胞增殖、转移和细胞活力、血管生成和对治疗的抗性。非活化或部分活化的成纤维细胞也能表现出抗肿瘤的功能。
图4：间充质细胞在癌症中的作用。
结论和展望：
MCs存在于几乎所有的组织和器官中，在稳态、免疫、炎症、纤维化和癌症中发挥重要作用。这些功能中最重要的是细胞外基质的重塑和免疫调节，它们影响每个组织的细胞和结构性构造。值得注意的是，免疫调节，包括先天性和适应性免疫反应的调节，慢性炎症条件的协调和癌症中的免疫抑制，是MCs在正常和疾病状态下跨组织的保守功能，表明它们作为非典型的驻留免疫细胞发挥作用。有趣的是，在某些情况下，MCs的特定功能似乎是相互矛盾的，尽管单细胞分析证明，这可以部分归因于MCs日益被重视的异质性。按照这一思路，在健康和疾病中达成共识并确定不同间充质亚型的功能意义仍然是一项挑战。然而，很明显，这种异质性受其在疾病期间的发育来源和细胞来源、组织特异性因素、器官内定位和发育/疾病阶段的影响。对这种细胞多样性的更深层次的理解可能有助于诊断目的，病人分层和治疗决策，以及针对个别亚群的特定靶向治疗。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-020-0741-2
参考文献：
1. Koliaraki V, Prados A, Armaka M, Kollias G: The mesenchymal context in inflammation, immunity and cancer. Nat Immunol 2020.