ALK融合是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗靶点，有“钻石突变”之称。随着一代、二代ALK-TKI的国内获批上市，如何选择合适的药物成为大家热议的话题。近期，一项国内研究[1]分析了一代TKI克唑替尼一线治疗时，患者未出现耐药情况下切换成二代TKI阿来替尼治疗的疗效与安全性，为ALK-TKI一线治疗切换用药增添新证据。医学界肿瘤频道邀请了同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授就ALK融合阳性患者的用药选择进行观点分享。
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任教授讲述了国内肺癌ALK靶向治疗的现状：“ALK融合阳性的患者是第一个晚期肺癌中中位生存时间超过5年的亚组人群，故将ALK阳性称为'钻石突变’。目前，ALK融合阳性患者一线接受了阿来替尼治疗之后，5年生存率达62.5％。国内外众多一代、二代和三代ALK-TKI获批上市，并且今年美国癌症研究协会（AACR）公布了四代ALK-TKI正在开展临床研究的消息。在中国，布加替尼、劳拉替尼及恩沙替尼还未获批一线治疗的适应证，所以我国ALK融合阳性的患者初始治疗中能选择的靶向治疗药物主要是一代克唑替尼、二代阿来替尼或塞瑞替尼。因此，ALK融合阳性的患者究竟选择一代还是二代靶向药物，便成为临床医生和患者关注的话题。”“此前在以华人为主的亚太地区开展的关于靶向药阿来替尼Ⅲ期临床研究ALESIA的结果显示[2]，相比克唑替尼，阿来替尼应用于ALK阳性患者，中位无进展生存期（PFS）有显著延长；且国际研究ALEX和日本的J-ALEX研究也验证了此结果”任教授介绍道。“而塞瑞替尼中位PFS优势较弱，且其临床不良反应也令人担忧。”因此，《中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌诊疗指南》（2020版）[3]也将阿来替尼作为ALK融合阳性患者一线治疗的Ⅰ级优选推荐。
在谈及开展该研究的初衷时，任教授表示：“虽然ALK融合阳性发生率较低，但中国肺癌患者基数大，ALK融合阳性NSCLC患者依旧是一个不可忽视人群。在阿来替尼未获批一线治疗适应证之前，大部分ALK融合阳性患者选择一线接受克唑替尼治疗。
Ⅲ期临床ALEX研究结果显示[4]，接受阿来替尼一线治疗的患者中位PFS是34.8个月，而克唑替尼一线治疗中位PFS为10.9个月，可见阿来替尼在ALK融合阳性NSCLC患者中表现出更优的PFS。值得注意的是，ALUR III期研究[5]显示，阿来替尼在经过克唑替尼或化疗失败的ALK融合阳性NSCLC的中位PFS达到了10.9个月（HR 0.20，P＜0.001）。单从数据来看，阿来替尼在一线使用的PFS较二线治疗相对更长。
由此引发了临床医生的思考：一代TKI克唑替尼一线治疗时，患者未出现耐药情况就切换成二代TKI阿来替尼，是否会显示出疗效的提升？研究团队也获得了合适的时间窗口。2020年一月阿来替尼纳入医保，价格与克唑替尼相近，患者的经济负担得到一定程度的缓解。因此，研究团队开展了该前瞻性真实世界研究，以期优化一线使用克唑替尼的ALK融合阳性NSCLC患者的治疗。”
研究纳入的患者基线有哪些特征？这些患者一线使用克唑替尼和切换到阿来替尼的治疗结果如何？对此，任教授介绍道：“开展该研究的过程中，我们发现时间窗口并不是非常充裕。因为当医保覆盖范围进一步扩大时，很大一部分ALK融合阳性NSCLC患者已将阿来替尼治疗作为优选。在与多中心的合作下，我们终于成功纳入53例接受克唑替尼一线治疗但尚未发生耐药的ALK融合阳性NSCLC患者，中位年龄为51岁，女性多于男性（女性占62.3%）；受试者体力状态均较好，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0-1分者占98.1%；绝大多数（96.2%）患者为非鳞状NSCLC，晚期为主，III、IV 期患者分别占33.9%和60.4%；其中超一半（58.5%）患者具有胸内转移，77.4%的患者具有胸外转移。研究结果显示，克唑替尼一线治疗患者客观缓解率（ORR）为54.7%，疾病控制率（DCR）为100%，在一线克唑替尼未进展的情况下就切换阿来替尼治疗后ORR为73.6%，DCR为100%，令人鼓舞的是90.5%的患者在使用阿来替尼后肿瘤进一步缩小，意味着该药物显示出了良好的抗肿瘤活性。”“在临床工作中，我曾遇到过一位已出现颅内转移和骨转移，肿瘤负荷大的ALK融合阳性NSCLC患者。该患者于2019年进行了克唑替尼一线治疗以后达到了部分缓解（PR），但由于其基线肿瘤负荷大，头部和肺部仍然有比较多的残留病灶，且残留病灶也对患者的日常生活产生了较大影响，出现骨痛及视物模糊的症状。经过临床医生和患者慎重思考，且阿来替尼纳入医保后经济压力减少，决定在克唑替尼一线治疗未出现进展时，切换至阿来替尼治疗。在进行阿来替尼治疗一个月后，肿瘤出现了明显缩小，头部肿瘤更是达到了完全缓解（CR）；肺部肿瘤进一步缩小了50％，患者生活质量得到大幅改善。”任教授分享的这一克唑替尼一线治疗未出现进展时即切换至阿来替尼治疗的临床案例，也进一步验证了阿来替尼良好的抗肿瘤活性 。药物不良反应是临床实践和患者普遍关注的另一大问题。对此，任教授强调：“在该研究中一线使用克唑替尼治疗的患者有34%因为不良反应切换成阿来替尼。在临床实践中，不良反应对患者临床用药选择产生了一定影响。靶向药可能出现的不良反应包括肝功能和视觉异常等，该真实世界研究显示，阿来替尼治疗患者3-4级不良事件发生率为0%，较克唑替尼显著降低，进一步证实了阿来替尼的良好安全性。阿来替尼的不良反应发生率低，可提高患者治疗依从性、保证患者长期用药生活质量、降低不良反应处理费用，这也从另一方面说明了阿来替尼是 ALK融合阳性NSCLC患者的良好治疗选择。”在这项研究中，不难发现，超过1/3的患者因阿来替尼纳入2020年国家医保目录，选择了在疾病未进展时就切换用药。而在既往真实世界的临床实践中，一线使用克唑替尼的患者通常在耐药后才会选择考虑换用二代ALK-TKI，很少会在克唑替尼没有出现耐药的情况下直接换药。针对该问题，任教授表达了如下见解：“这项研究中，大部分切换至阿来替尼治疗的患者既往接受了6个月以内的克唑替尼一线治疗。为何会有如此高比例的患者在疾病未出现进展时，就切换用药？这也进一步体现了阿来替尼良好的抗肿瘤活性，入脑能力强，安全性佳。值得注意的是，接受克唑替尼一线治疗具有长期获益的ALK融合阳性NSCLC患者，不建议其在短时间内切换至阿来替尼治疗。阿来替尼纳入医保药品目录，惠及了很大比例的ALK融合阳性NSCLC患者。既往ALESIA研究结果显示，阿来替尼组PFS显著延长（中位PFS未到达 vs 11.1个月，HR 0.22，P＜0.001）。再结合个人临床实践经验来看，ALK融合阳性NSCLC患者一线接受阿来替尼治疗，显示出更好的PFS生存获益。个人经治的患者中，有一部分患者在接受阿来替尼治疗后，已有长达5年的生存时间。殷切希望阿来替尼在2021年医保目录调整谈判过程中续约，造福国内更多的ALK融合阳性NSCLC患者。”药物合理“排兵布阵”， J-ALEX研究 OS 数据如何解读？
ALK融合阳性NSCLC患者用药合理“排兵布阵”成为临床热议的问题，任教授提出了如下想法：“基于目前数据来看，临床实践中将阿来替尼作为一线标准治疗具有较高级别的循证医学证据。针对NSCLC不同位点的变异，不同ALK-TKI的疗效不尽相同，国内外正开展相关临床研究来探讨这一问题。2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，日本J-ALEX研究公布[6]68个月（5.6年）随访数据，很大程度上吸引了临床医生的眼球。结合本临床研究来看， J-ALEX研究允许克唑替尼组患者在未出现明显进展的情况下退组，交叉使用阿来替尼。研究中有部分比例人群因为疗效不显著或其他原因提前停用克唑替尼，换药阿来替尼可能也是导致J-ALEX研究两组患者五年生存率相近的原因之一。这也与我们团队本次开展的这项真实世界研究中的情况类似，克唑替尼未进展换药的患者展现了与阿来替尼一线治疗相近的疗效趋势，相信未来我们研究的生存数据更新可以更好地支持J-ALEX研究结果。同时我们也期待未来开展更多临床研究，比如对于阿来替尼一线治疗失败的患者进行再次活检，采用二代测序（NGS）的方法，以明确耐药的具体原因，根据耐药原因来选择较为合适的ALK-TKI等。总体来说，未来探索方向将聚焦于一线治疗方案及一线治疗耐药后的精准化。”这项泛长三角肺癌联盟ALK融合真实世界研究结果显示：一线使用克唑替尼的ALK融合阳性NSCLC患者在未进展的情况下就直接切换至阿来替尼治疗可以有效提高患者生存获益，且展现了极佳的安全性。随着医保覆盖范围进一步扩大，药物可及性提高，阿来替尼可以惠及更多一线使用克唑替尼的患者。任胜祥 教授
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科副主任医师同济大学医学院副教授，博士生导师
2016年入选上海市曙光人才
2019年入选上海市浦江人才
国际肺癌联合会（IASLC）教育委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会理事
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常委/秘书长
中国临床肿瘤协会（CSCO）非小细胞肺癌委员会常委/秘书长
中国临床肿瘤协会（CSCO）免疫委员会委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）青年委员会委员
[1] Yingying Pan, et al. Outcomes of switching from crizotinib to alectinib in patients with advanced non-small cell lung cancer with anaplastic lymphoma kinase fusion. Ann Transl Med 2021;9(12):1014[2] Zhou C, Kim SW, Reungwetwattana T, Zhou J, Zhang Y, He J, Yang JJ, Cheng Y, Lee SH, Bu L, Xu T, Yang L, Wang C, Liu T, Morcos PN, Lu Y, Zhang L. Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer (ALESIA): a randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2019 May;7(5):437-446. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30053-0. Epub 2019 Apr 10. PMID: 30981696.[3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗治疗指南2020.[4] Camidge DR, Dziadziuszko R, Peters S, Mok T, Noe J, Nowicka M, Gadgeel SM, Cheema P, Pavlakis N, de Marinis F, Cho BC, Zhang L, Moro-Sibilot D, Liu T, Bordogna W, Balas B, Müller B, Shaw AT. Updated Efficacy and Safety Data and Impact of the EML4-ALK Fusion Variant on the Efficacy of Alectinib in Untreated ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Global Phase III ALEX Study. J Thorac Oncol. 2019 Jul;14(7):1233-1243. doi: 10.1016/j.jtho.2019.03.007. Epub 2019 Mar 20. Erratum in: J Thorac Oncol. 2019 Nov;14(11):2023. PMID: 30902613.[5] OA02.07. Phase 3 ALUR Study of Alectinib in Pretreated ALK+ NSCLC: Final Efficacy, Safety and Targeted Genomic Sequencing Analyses. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.08.416[6] https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/198351
