传奇生物为何成为国内第一家CART细胞治疗上市公司
2020年6月5日，传奇生物在纳斯达克上市，股票代码NASDAQ: LEGN，每股ADS定价23美元，普通股：ADS的比例为2：1，预计融资约4.238亿美元。上市当日，股票上涨60%左右，收盘价37美元。
2020年7月10日-11日，传奇生物CSO范晓虎博士，将出席同写意第二届前沿技术大会 ，并作为嘉宾参加“如何站在前沿技术的风口开发新药 ”（主论坛） 及“CAR-T中国产业化论道 “（分会三） 的圆桌讨论，敬请期待！
传奇生物成为中国CART细胞治疗公司第一家上市公司。有点出乎意料，本来市场等着药明巨诺、复星凯特这些公司先完成IPO，没想到传奇成为了IPO“传奇”。
根据公告，传奇上市的时间表很快。从3月9日交表到6月5日挂牌上市，不到3个月时间，可谓神速。
2020年3月9日，传奇生物公告已经向SEC秘密提交IPO文件F-1。
2020年4月1日，传奇生物公告完成A轮优先股融资，融资额1.505亿美元，投资机构为 Hudson Bay Capital Management LP, Johnson & Johnson Innovation - JJDC, Inc., Lilly Asia Ventures, Vivo Capital, RA Capital Management和其他知名机构。考虑到公司马上上市，A轮也可以认为是pre-IPO。如今的资本市场，叫什么轮次已经没那么重要了。
2020年6月5日，完成定价，上市发行，Morgan Stanley, J.P. Morgan和Jefferies 担任联合book-running managers。
2020年6月9日，完成上市发行IPO。
那么传奇生物为什么能成为国内CART第一个IPO的公司？为何选择美股而没有选择港股18A？
传奇成为中国CART第一家上市公司原因
首先，公司发展策略清晰、临床进展不错，后续详解。如果公司质量不好，大摩也不会出手做book runner，大牌机构也不会抢着在IPO前突击入股。
其次，选择美股而没有选择港股。市场传言药明巨诺已经联系港交所上市，如果传奇再选择港股，容易撞车。
并且，传奇声称总部是美国新泽西，是美国公司。还有强生的大力支持，新入职的CFO是美林知名生物分析师黄颖。是华尔街喜欢的profile。
从CDE的临床试验数据可以看到，国内大部分公司做的还是CD19为靶点的CART，南京传奇选择的是BCMA靶点。尽管复星凯特的国内临床试验进展最快，但是IPO速度南京传奇成了第一。
传奇生物快速发展原因
根据招股书披露，传奇生物成立于2015年，概念形成2014年，从港股上市公司金斯瑞Gen分拆spin-off。
第一，选取了BCMA靶点，而非拥挤的CD19靶点。在国内选择CD19的好处显而易见，国外诺华和kite凯特已经于2017年拿到了FDA批准，有国外的成功批准在国内批会更好通过，毕竟T细胞治疗这么先进的治疗方式门槛高、风险高。
为了快速拿到国内第一个证，聪明的创业者和投资人们都在想策略。药明第一家与国外公司合作，选择了当时风头正盛的Juno合资成立药明巨诺，复星紧随其后选择与kite合作成立复星凯特。没想到Juno虽然最早做临床试验但一直没有拿到证，反倒是诺华拿到了第一个证、kite拿到了第二个证，复星凯特由此反超。
根据复星披露，复星凯特从Kite Pharma引进、获得在中国大陆、香港特别行政区和澳门特别行政区的技术及商业化权利，截至 2020 年 1 月，复星凯特对该产品累计研发投入约为人民币 47,400 万元（含专利和技术许可费用，未经审计）。
BCMA目前全球还没有拿到证的。进展快的是纳斯达克上市公司Bluebird，BCMA多发性骨髓瘤临床已到3期。
南京传奇选择了BCMA，细分靶点进展是国内最快的，这就是策略选择智慧。如果加上强生合作支持，说不定可能赶超Bluebird。
第二，与Jassen杨森（强生）强力合作。2017年12月，传奇与杨森就LCAR-B38M/JNJ-4528签订全球开发和商业合作协议。根据协议：
- 杨森将负责LCAR-B38M/JNJ-4528的全球临床试验，
- 传奇负责大中华区的监管、定价、销售，杨森负责大中华区外全球其他市场的监管、定价、销售。
- 除大中华区外，两家共同承担开发、生产、商业成本和税前收益/损失，分配比例为传奇70%、杨森30%。
传奇由此得到的收益包括：
- upfront fee 3.5亿美元，已支付
- 四个阶段的milestone payment共计1.1亿美元，已支付
- 未来还可以收到manufacturing milestone 1.25亿美元，以及未来开发、监管、销售milestones费用11.15亿美元。
其中，1.1亿美元四个阶段的收入主要来自以下四个里程碑，2018年12月收到2500万、2019年6月收到3000万、2020年1月收到3000万，分别对应临床试验的病例数，2019年6月收到2500万、对应ORR至少50%的临床数据。
未来11.15亿美元收入对应1.05亿美元未来开发里程碑、8亿美元监管批准、2.1亿美元销售里程碑。
与药明、复星需要支付国外公司license fee相反，传奇与强生的合作是大厂支持传奇创业，目前已经收到4.6亿美元，未来还可能收到12.4亿美元，共计17亿美元。不失为一种聪明策略。当然，有人会觉得把大中华区外的市场交给大厂有点可惜，决策选择总是有得有失，看怎么想。大厂的经验除了资金实力强，在临床试验方面相当有经验，那可是一个个blockbuster药拼出来的know-how经验。
以CD19的CART临床试验为例，Juno因中间临床试验出问题受到了很大影响，反倒是诺华因为临床试验经验丰富后来居上，第一个拿到了FDA批准，这就是大厂的能力和经验所在。
与强生合作后，传奇的临床试验确实进展快速。目前的pipeline进展如下。国外试验进展速度快于国内试验。这也是公司选择美股上市的原因之一，可以直接与Bluebird比较。
2019年12月，公司发布来自国内4个临床试验中心、74个病人的数据，平均25-26个月的follow-up, ORR（overall response rate）比例80%，CR（complete response）比例74-82%，mOS（median overall survival）36.1月。美国、日本已经完成Phase 2入组。Phase 1b的所有29个病人ORR为100%（这数据也太漂亮了）。
到2020年4月，29个病人中的25个，也就是86%为sCR（stringent complete response）, median follow-up为11.5月。公司预计2020年年中得到phase 2数据，同时将向FDA申请BLA (Biologicals License Application）, 向EMA申请MAA（market authorization application）。
2019年底，公司有650人，105位有PhD或者MD学位，其中336名为研发人员。其中，美国158人、亚太479人、爱尔兰8人。
CART行业概述
T细胞作为免疫系统的重要组成部分，负责保护机体抵御感染性病原、癌症细胞。正常情况下，通过T细胞受体，T细胞可以识别并消灭癌症细胞。癌症细胞可发展出逃逸T细胞检查机制，肿瘤免疫治疗的策略就是提高免疫机制消灭癌症细胞。
过继性细胞治疗Adoptive cell therapy, or ACT是肿瘤免疫的一种策略，大多数采用自体免疫细胞，将其扩增，用特殊的生长因子、细胞因子、趋化因子或者抗原刺激，通过基因工程达到识别和消灭癌细胞的目的。
有两种常用的工程化ACT，CAR-T和TCR-T。CAR受体融合单克隆抗体的特异性和T细胞的细胞毒性和检查功能，结合到肿瘤细胞表面特异高表达蛋白，激活T细胞。CD19是淋巴癌细胞高表达的抗原，因此以CD19为靶点的Kymriah和Yescarta于2017年获得FDA批准。
Kymriah：诺华+宾夕法尼亚大学
First-in-class首个CART细胞免疫疗法新药
2017年8月30日获得FDA批准
难治性/复发性B细胞急性淋巴细胞白血病ALL、非霍奇金淋巴瘤NHL
CAR：CD-19抗体
剂量：10^6 -10^8 CAR-positive viable T cells
定价：47.5万美元
安全性：细胞因子风暴CRS
2017-2019年销售收入分别为600万、7600万、2.78亿美元，2018-2019年完整销售年度收入增长达达3.66倍
扩展到200个治疗中心、20个国家
Yescarta：Kite公司，2017年被Gilead以119亿美元收购
第二个获批的CART药物
2017年10月19日获得FDA批准
难治性/复发性非霍奇金淋巴瘤NHL
CAR：CD-19抗体
剂量: 10^6 -10^8 CAR-positive viable T cells
定价：37.3万美元
安全性：细胞因子风暴CRS
2018-2019年销售收入分别为2.64亿、4.56亿美元，2018-2019年完整销售年度收入增长达1.73倍
CART药物研发的挑战主要有四点：
- 设计出理想的CAR结构。亲和力强、有灵活性，过度激活T细胞会造成严重的副反应细胞因子风暴CRS。
- 临床前到临床的转化。动物很难完全模拟人体的免疫系统、肿瘤微环境、抗原分布等，因此从preclinical到clinical有很大的挑战性。
- 生产复杂性。自体CART需要从患者身上提取T细胞再扩增、打回体内，过程长、很难有规模经济、不同个体细胞的活性不同。
多发性骨髓瘤MM占全球血液肿瘤比重10%、恶性血液瘤死亡率的20%，死亡率居高。尽管有多种治疗MM的方案，但患者易出现复发、从而成为难治性疾病，relapsed/refractory, 简称r/r。目前MM的治疗方法包括单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等，2018年全球市场规模约180亿美元。目前治疗方案的5年生存率约为52%。2018年美国MM新发病例3.2万、死亡1.28万例；全球预计2018年新发MM病例16万例。
B-cell maturation antigen，简称BCMA，B细胞成熟抗原。BCMA通常在B细胞表达，在一些恶性血液瘤中高表达，BCMA在多发性骨髓瘤MM中的表达量比正常细胞高上百上千倍，因此可被当做特异靶点。传奇生物的CART采用单域抗体single-domain antibodies，从驼llamas构建CAR，两个结合区域VHH1和VHH2与T细胞共刺激区域4-IBB蛋白（CD137）和CD3 zeta链相连，可以结合BCMA的两个表位epitopes。因此亲和力更高，比单结合点有更高的特异细胞毒性。
管理团队和股权结构
公司2014年成立，CEO Xu Yuan博士2018年3月才加入。她是南京大学生物化学本科、马里兰大学生物化学博士，加州大学病毒和基因编辑博士后。先后在基因泰克、葛兰素史克、Chiron、安进、诺华、吉利德、诺华工作。Base为年薪47万美元，可以在5年时间内满足条件前提下、以1美元每股的价格行权购买440万股股票。按照目前ADS为40美元、每股20美元计，股票价值约8400万美元。
新任CFO Huang Ying博士于2019年7月加入公司。中科大少年班、哥伦比亚大学生物有机化学博士。曾在先灵葆雅从事心血管和神经药物研发，之后先后在Wells Fargo、Credit Sussie，Gleacher、Barclays、BofA从事生物制药上市公司分析师工作。Base为年薪45万美元，可以在5年时间内满足条件前提下、以1.5美元每股的价格行权购买100万股股票。按照目前ADS为40美元、每股20美元计，股票价值约1800万美元。
背后大佬是章方良博士，传奇生物董事会主席、金斯瑞共同创始人。成都地质学院本科、南京大学硕士、杜克大学生物化学博士，1995-2002年在先灵葆雅工作，2002年合作创立金斯瑞，2015年分拆传奇生物。
上市前，公司股权结构为金斯瑞76.9%、AquaPoint 13.7%、创始人章方良15.2%（包括其在AquaPoint中的股份）。
财务报表和投资机构
公司2018、2019年用于BCMA的研发费用分别为4490万美元、1.157亿美元，其他项目的研发支出分别为1570万美元、4630万美元。截止到2020年一季度，公司用于研发的总支出预计约2.797亿美元。
作为在临床阶段的生物制药公司，公司每年都有收入，并且持续增长，算是难得的。
2020年4月1日，传奇生物公告完成A轮优先股融资，融资额1.505亿美元，投资机构为 Hudson Bay Capital Management LP, Johnson & Johnson Innovation-JJDC, Inc., Lilly Asia Ventures, Vivo Capital, RA Capital Management和其他知名机构，融资每股价格7.792美元，折合ADS为15.584美元；按照39美元ADS价格，已经稳获翻倍收益，基本上算是送钱给投资机构了。虽然有180天lock-up锁定期，预计火线入股的投资机构都会赚得盆满钵满。
参考文献：
各大公司网站、年报、招股书
CDE数据
雪球
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