BMJ子刊:吃PPI可以,但长期用需谨慎!科学家发现,使用PPI超过2年与结直肠癌风险至少增加45%...

胃不舒服,长期吃PPI,会有什么副作用吗?

近期,加拿大麦吉尔大学的Laurent Azoulay领导的团队,以组胺2受体抑制剂的使用为对照,发现质子泵抑制剂(PPI)的使用和结直肠风险增加不相关

但,质子泵抑制剂的使用时长,与结直肠癌风险增加相关。例如,使用2年-4年以上,与结直肠癌风险增加45%相关;使用超过4年,与结直肠癌风险增加60%相关

这项研究成果发表在《英国医学期刊》旗下的Gut上[1]。

文章封面截图

众所周知,质子泵抑制剂在胃病治疗中广泛使用,其适应症包括消化性溃疡、胃食管反流、Barrett食管病[2]。有研究表明,质子泵抑制剂被滥用,没有适应症时也在用,或使用周期过长[3]。

也有一些观察性研究指出,质子泵抑制剂的使用和一些长期的不良结局有关,比如消化道的恶性肿瘤[4]。背后的机制可能是,使用质子泵抑制剂时间过长会导致高胃泌素血症[5]。高胃泌素血症在体外实验中可以促进正常肠细胞、结直肠癌细胞的增殖[6]。

尽管动物试验表明高胃泌素血症会导致腺瘤(腺瘤可能会进展为结直肠癌)[7],但人群研究中,质子泵抑制剂与结直肠癌的风险关联不一致,各个研究结果矛盾。这可能是因为在研究方法上有缺陷,有适应症的混杂,研究对象的入排标准不合适等,导致结果是虚假的关联,或是被夸大的关联[8,9]。

基于现在人群研究中的结果不一致结果,研究者计划通过合理的研究设计,将质子泵抑制剂和另一种抑制胃酸的药物(组胺2受体拮抗剂)做比较,验证质子泵抑制剂是否与结直肠癌风险增加相关。

Azoulay和她的同事们利用英国临床实践研究数据链(CPRD)开展了一项含有对照的队列研究。

研究一共纳入约120多万质子泵抑制剂使用者,和接近30万组胺2受体抑制剂使用者,中位随访随访时间为4.9年。所有参与者入组时,都要求年满18岁,在进入队列前至少有1年的医疗记录。

为了排除混杂,研究也排除了一些人群入组,如患Zollinger-Ellison综合征(一种罕见的质子泵抑制剂适应症)、囊胞性纤维症(可能会增加早期结直肠癌的风险)。研究也排除了有结直肠癌病史,和一些罕见的遗传性癌症综合征(如家族性腺瘤状息肉)的病人入组。也规定入组参与者必须有1年以上的随访期。

研究的入排流程图

入组时间从1990年1月1日开始,2018年4月30日结束,随访期于2019年4月30日结束。

校正后,研究者发现,相比组胺2受体抑制剂,以任何形式使用质子泵抑制剂,都与结直肠癌的发病不相关(风险比为1.02, 95%置信区间为0.92-1.14)。两种药物的两个暴露组,结直肠癌的累积发病率大致相同。

质子泵抑制剂使用和组胺2受体抑制剂相比,与结直肠癌关联的原HR(风险比)值和校正后的HR值

补充的分析表明,质子泵抑制剂的使用周期和使用剂量增加,与结直肠癌的风险增加相关。质子泵抑制剂治疗开启后,经历的时间长,与结直肠癌的风险增加相关。累积使用4年及以上质子泵抑制剂,与结直肠癌风险增加60%相关

此外,使用大于等于29200mg奥美拉唑或相当的剂量,与结直肠癌风险增加58%相关。

为了预估在一定时间内,多少人暴露于质子泵抑制剂会有一个人受到危害,研究人员又开展了NNH(number needed to harm)分析。结果表明,与组胺2受体抑制剂相比,5年随访期内每5343人暴露于质子泵抑制剂,会使一个人患结直肠癌;10年随访期内是792人

两者关联的总结

另外把结直肠癌细分为结肠癌和直肠癌后,风险关联也没有改变。

研究者也发现,质子泵抑制剂和结直肠癌风险的关联受性别的影响,女性使用质子泵抑制剂,与结直肠癌的风险增加22%相关联,而这个关联在男性中不显著。之前考虑到的其他因子,年龄、炎性肠病、胃肠息肉和阿司匹林使用对两者的关联影响不显著。

这个研究的结果和之前部分研究的结果一致。和另一部分研究不一致的原因,可能是方法学上的差异。之前有的研究没有把组胺2受体抑制剂当做对照,把质子泵抑制剂使用者和一般人群比,可能会造成该药和癌症的虚假关联。之前的研究还有一些潜在的偏倚,比如:治疗时间长度带来的偏倚;研究对象入组时间和服用第一剂药的时间有间隔,而计算时未考虑带来的偏倚。

总而言之,本研究表明质子泵抑制剂的使用和结直肠癌风险增加不相关。但质子泵抑制剂的使用时长,与结直肠癌风险增加相关。使用超过4年,与结直肠癌风险增加60%相关。

此外,作者指出,虽然质子泵抑制剂与结直肠癌的风险不相关,但是仍需要警惕,质子泵抑制剂使用时间长与结直肠癌的风险显著相关。而且女性使用质子泵抑制剂,更容易患结直肠癌。因此长期使用质子泵抑制剂需慎重。

参考文献:

1.     Abrahami D, McDonald EG, Schnitzer ME, Barkun AN, Suissa S, Azoulay L. Proton pump inhibitors and risk of colorectal cancer [published online ahead of print, 2021 Jul 1]. Gut. 2021;gutjnl-2021-325096. doi:10.1136/gutjnl-2021-325096

2.     Strand DS, Kim D, Peura DA. 25 Years of Proton Pump Inhibitors: A Comprehensive Review. Gut Liver. 2017;11(1):27-37. doi:10.5009/gnl15502

3.     Abrahami D, McDonald EG, Schnitzer M, Azoulay L. Trends in acid suppressant drug prescriptions in primary care in the UK: a population-based cross-sectional study. BMJ Open. 2020;10(12):e041529. Published 2020 Dec 7. doi:10.1136/bmjopen-2020-041529

4.     Chubak J, Boudreau DM, Rulyak SJ, Mandelson MT. Colorectal cancer risk in relation to use of acid suppressive medications. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009;18(7):540-544. doi:10.1002/pds.1749

5.     Dacha S, Razvi M, Massaad J, Cai Q, Wehbi M. Hypergastrinemia. Gastroenterol Rep (Oxf). 2015;3(3):201-208. doi:10.1093/gastro/gov004

6.     Sirinek KR, Levine BA, Moyer MP. Pentagastrin stimulates in vitro growth of normal and malignant human colon epithelial cells. Am J Surg. 1985;149(1):35-39. doi:10.1016/s0002-9610(85)80006-4

7.     Watson SA, Smith AM. Hypergastrinemia promotes adenoma progression in the APC(Min-/+) mouse model of familial adenomatous polyposis. Cancer Res. 2001;61(2):625-631.

8.     Lei WY, Wang JH, Yi CH, et al. Association between use of proton pump inhibitors and colorectal cancer: A nationwide population-based study. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2021;45(1):101397. doi:10.1016/j.clinre.2020.02.017

9.     Babic A, Zhang X, Morales-Oyarvide V, et al. Acid-suppressive medications and risk of colorectal cancer: results from three large prospective cohort studies. Br J Cancer. 2020;123(5):844-851. doi:10.1038/s41416-020-0939-y

责任编辑丨BioTalker

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