Ligase Drug Development

source：

https://ligase-drugdevelopment.com/

Kymera展示了组织特异性的E3连接酶介导的降解

Kymera用Whole-Body Atlas坚定了近600个E3连接酶的在不同组织的表达谱，可以基于E3连接酶的表达、分布、细胞内定位和生物学功能来匹配那些组织选择性或组织限制性的靶蛋白，目前正基于此构建差异化的E3 binders toolbox来开发下一代的在病变组织中特异性的degraders，从而避免在健康组织中起效来提升安全性

组织限制性表达的E3连接酶X在正常组织中丰度远低于CRBN，但是在很多肿瘤细胞株中广谱表达

基于连接酶X的肽模拟物类Degarder在体外能够促进三元复合物形成，也能促进Brd4的反酸，这可以用于hit的确认但不适合作为起点

SBDD可快速鉴定出E3 ligand

基于连接酶X的STAT3 degrader在多类肿瘤细胞中证明了依赖连接酶X的、UPS介导的蛋白降解

Arvinas介绍了以E3的结构功能为基础来产生转化更有效的PROTACs

MSD的科学家介绍了PCSK9 dagrader开发：

基于AS-MS鉴定出 PCSK9 binders，随后SBDD优化更高亲和力的lead——但不直接影响PCSK9的功能，随后虽然尝试了 VHL and cIAP E3 ligase recruiters并没有观察到降解，后来引入了非泛素依赖的蛋白酶体recruiting element Ac-Arg(Boc)3，新的分子结合PCSK9没有改变，但是明确的观察到浓度依赖的PCSK9降解

诺华：Covalent Functionalization Followed by E3 Electroporation into live cells (COFFEE) provides proof-of-concept information about ligase hijackability that can facilitate the prioritization of E3 ligases for TPD studies and ligandfinding campaigns.

下一代的疗法