MET靶向药的原理与药物选择经验 | 肺腾讲堂
戳音频
，助你更好理解文章内容
3月26日的直播活动，两位专家为我们带来了《肺癌的进准诊断与基因检测》与《MET基因变异的治疗》，但是在MET基因相关的药物问题上，大家还是意犹未尽，今天的肺腾讲堂权当狗尾续貂之作，结合大家的问题和大家聊一聊MET 的用药策略，同时说一说MET药物的作用机理。
01
MET靶向药耐药后，印象中出现旁路激活的现象很少，好像基因检测一直有MET，只不过增加了耐药点突变（例如Y1230C）。MET-14跳跃突变以及MET扩增，克唑替尼有效并且继发耐药之后面临选择。
问题：
（1）在没有重新基因检测的情况下，优先的选择是怎样的？
（2）MET-14跳跃突变和MET扩增在这时候选择做基因检测是否有项目的区别？
02
民间经常有种感觉，认为MET抑制剂能治疗骨转移。
问题：MET-14或MET扩增是不是在继发骨转移灶里出现的概率比较高？
03
晚期肺癌，MET突变（IVS13、EXON14）、MET扩增（5.4倍）、EGFR罕见错义突变（V774M）的复合变异。
问题：
（1）以上三个变异哪个作为用药的主要针对目标呢？
（2）MET主驱动与EGFR主驱动在临床症状上以及肿瘤标记物上有没有区分经验？
（3）原发MET和继发MET临床有什么区别？例如用药和耐药性。
以上问题其实都需要一个共同的基础知识——MET相关的药物各自是如何发挥作用的，而要揭示药物作用的前提我们先要简单了解一下MET基因及其产物C-MET蛋白。
MET基因编码的C-MET蛋白是人体细胞正常调控需要用到的，当完成使命之后，C-MET蛋白会被水解，这个动态平衡的过程在MET基因发生变异的时候会被打破，一种是生产的太多，水解掉都来不及，C-MET蛋白就会增加，另一种是MET-14基因突变导致C-MET蛋白的水解酶关键结合位点消失，C-MET蛋白也会增加，而当这个细胞自身的修复机制（例如ERCC、BRCA）、自毁机制（例如TP53、TUSC2）出现问题，人体的免疫系统又没有在早期识别这个“叛徒”的时候，这个MET变异的细胞可能就要创造一个“细胞新家族”了。
当前MET抑制剂主要分成四种（所有可及的，不能只看上市，国内已上市的那就太少了）：
Ia型小分子抑制剂，当前仅有克唑替尼这一个多靶点（ALK融合、ROS1融合、MET扩增和14跳跃）靶向药；
Ib型小分子抑制剂，当前有国外已上市的Capmatinib（INC280，暂译卡马替尼）、Tepotinib（暂译特伯替尼），国内即将上市的塞沃替尼（Savolitinib，之前命名为沃利替尼），还有国内临床试验进行中的谷美替尼；
II型小分子抑制剂，有被广泛使用的多靶点+强效抗血管小分子靶向药Cabozantinib（XL184，暂译卡博替尼），还有大家不太熟悉的Merestinib（暂译梅沙替尼）和Glesatinib；
大分子MET抑制剂，目前正在全球开展临床试验的Amivantamab（JNJ-372）。
作用机理我们看看示意图。
MET基因表达的C-MET蛋白，在结合了HGF信号之后，在获得ATP的能量支持之后，就可以向下游发送细胞增殖信号，而下游的PIK通路或者RAS通路等最终把信号传递到细胞核内。
往期相关文章→上游基因与下游基因-靶向治疗总结（五）| 肺腾讲堂
也就是说，发生MET变异的肿瘤细胞，已经有了大量的C-MET蛋白，但是增殖仍需要满足两个条件，（1）有HGF信号来活化C-MET蛋白，（2）有ATP提供能量支持信号传递，因此，MET相关的靶向药就分别针对这两种情况抑制信号传递，让依赖MET驱动基因的肿瘤细胞失去繁殖能力。
明确机理之后我们分别看一下这三组问题：
01
MET靶向药耐药后，印象中出现旁路激活的现象很少，好像基因检测一直有MET，只不过增加了耐药点突变（例如Y1230C）。MET-14跳跃突变以及MET扩增，克唑替尼有效并且继发耐药之后面临选择。
问题：
（1）在没有重新基因检测的情况下，优先的选择是怎样的？
（2）MET-14跳跃突变和MET扩增在这时候选择做基因检测是否有项目的区别？
回答：
这个印象是没错的，原发的MET扩增或者14跳跃很难在相关药物的限制之下让MET变异的肿瘤细胞完全死绝，除非人体自身免疫系统参与，但是作为继发耐药，很显然绝大部分没有出现期待中的“里应外合”，这种情况下，一旦肿瘤细胞繁殖过程中MET基因二次变异，出现了1128或者1230这两个密码子的错义突变，I型MET抑制剂就会全部耐药，这个情况在Ib型抑制剂之后出现较多，而Ia型耐药之后，更多出现的还是Ib型有效的继发突变。
所以，没有基因检测，克唑替尼耐药的选择，可以考虑IB型的抑制剂，原发MET-14跳跃突变也可以考虑Amivantamab（JNJ-372）的临床试验。
如果做基因检测，无论是MET-14跳跃突变还是MET扩增，一定是要有包含MET的NGS（二代测序法），不要考虑PCR的方法，至于检测的基因数多少，这里还是老规矩，目的决定行为，如果目的是MET抑制剂换什么，那么这类情况下十几个、几十个、上百个基因的都可以（没见过哪个检测机构有单基因的NGS），如果目的是包含化疗+免疫考虑，所有旁路、下游基因都想知道，那么有TMB（肿瘤突变负荷）的大Panel的NGS更适合。
注意，这里不是鉴别原发MET扩增，所以不必须用金标准FISH检测再重复MET。
02
“（网）民间”经常有种感觉，认为MET抑制剂能治疗骨转移。
问题：
MET-14或MET扩增是不是在继发骨转移灶里出现的概率比较高？
回答：
现象没错，很多人用卡博替尼有效，但实际上根据现有信息应该是骨转移里面正好有继发MET扩增，或者是选用卡博替尼这种VEGFR+MET抑制剂，抗血管作用起了效果，所以药物能控制骨转移病灶，至于MET-14或MET扩增继发骨转移概率高不高，暂时还没有明确的相关的数据，毕竟MET基因的研究尚浅，不过这个问题给临床研究与基础研究两方面的科研工作者提供了一个很好的方向。
03
“晚期肺癌，MET突变（IVS13、EXON14）、MET扩增（5.4倍）、EGFR罕见错义突变（V774M）的复合变异。
问题：
（1）以上三个变异哪个作为用药的主要针对目标呢？
（2）MET主驱动与EGFR主驱动在临床症状上以及肿瘤标记物上有没有区分经验？
（3）原发MET和继发MET临床有什么区别？例如用药和耐药性。
回答：
这情况下，如果能有Amivantamab（JNJ-372）这种EGFR和MET的双抗参与或许是一个比较好的选择，否则，应该是优先考虑联合治疗，MET抑制剂+EGFR抑制剂，或者MET抑制剂+化疗，另外，如果不能耐受联合治疗，（反正没标准答案，我大胆说了）这里应该优先考虑MET抑制剂，毕竟这个点有明确药物，而EGFR V774M作为罕见错义，用药数据也不成熟（虽然有实验室的药物IC50数据，但是没有见到太多的临床数据），另一方面，MET-14跳跃和/或MET高倍数扩增的肺癌，自然病程之下的进展速度快得惊人，还是把“除首恶”当做主要目标比较合理。
至于MET主驱动与EGFR主驱动在临床症状上以及肿瘤标记物上的区别，我想说的是，EGFR敏感型突变（19Del、L858R）的晚期患者，出现CEA和CA系列血清标记物集体飙升的现象很常见，而MET变异的情况没有太多的研究，但是这个现象并不能为个体化治疗提供依据，另外，当前有驱动通路分析的手段，只不过价格很高，临床应用的认可度也需要时间来检验。
几乎没有见到过继发MET-14跳跃的，但是很常见继发MET扩增，尤其是EGFR靶向药耐药之后，占15%-20%，随着检测水平的提升，此数据可能还有修正，根据肺腾的真实世界观察，不会低于20%，ALK融合的一线选择二代药继发耐药之后，MET扩增的出现率也不低。在用药方面，继发出现的往往是复合变异，原有的驱动变异很少会完全消失，那么MET扩增的出现就成为旁路激活（想想一下两根电话，原有药物只能切断一根），治疗上往往需要联合用药，具体的用药，本组问题已经成为经典例子，第一问里的联合化疗不多说，下面我们只说说MET抑制剂。
在MET抑制剂的选择上，当前国内已上市（本文写于2021-4-2）的仅有克唑替尼，所以克唑替尼的使用比例很高，但是有效率无论是原发还是继发，都不如IB型抑制剂，而美国FDA也在Capmatinib上市之后坚决选择的“喜新厌旧”，因此，等到IB型抑制剂在国内上市，或许医生会普遍考虑推荐IB型抑制剂。在原发MET变异方面，IB型抑制剂的有效率优于II型的Cabozantinib，这个在真实世界观察中可以很容易看出来，国外也有相关数据，而继发MET扩增方面，IB型却并不比II型更占优势，至少当前看起来是这样，或许随着IB型抑制剂的上市，我们能看到更多的数据。因此，简单说就是原发的最优先考虑IB型的，继发的考虑原有靶向药联合IB型或II型MET抑制剂都可以。
今天的肺腾讲堂就先说这么多，如果你有什么感兴趣的话题，欢迎加入肺腾的病友群交流，或许下一篇肺腾讲堂就来自你的问题。
直接扫码，注明来自“文章”！